Los túbulos T ( túbulos transversales ) son extensiones de la membrana celular que penetran en el centro de las células musculares esqueléticas y cardíacas . Con membranas que contienen grandes concentraciones de canales iónicos , transportadores y bombas, los túbulos T permiten la transmisión rápida del potencial de acción a la célula y también desempeñan un papel importante en la regulación de la concentración celular de calcio.
A través de estos mecanismos, los túbulos T permiten que las células del músculo cardíaco se contraigan con más fuerza al sincronizar la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico en toda la célula. [1] La estructura y la función de los túbulos T se ven afectadas latido a latido por la contracción de los cardiomiocitos, [2] así como por las enfermedades, lo que puede contribuir a la insuficiencia cardíaca y las arritmias . Aunque estas estructuras se observaron por primera vez en 1897, la investigación sobre la biología de los túbulos T continúa.
Los túbulos T son túbulos formados a partir de la misma bicapa de fosfolípidos que la membrana superficial o sarcolema de las células musculares esqueléticas o cardíacas. [1] Se conectan directamente con el sarcolema en un extremo antes de viajar profundamente dentro de la célula, formando una red de túbulos con secciones que corren tanto perpendiculares (transversales) como paralelas (axialmente) al sarcolema. [1] Debido a esta orientación compleja, algunos se refieren a los túbulos T como el sistema tubular transversal-axial. [3] El interior o lumen del túbulo T está abierto en la superficie celular, lo que significa que el túbulo T está lleno de líquido que contiene los mismos componentes que la solución que rodea la célula (el líquido extracelular). En lugar de ser simplemente un tubo de conexión pasivo, la membrana que forma los túbulos T es muy activa y está repleta de proteínas que incluyen canales de calcio de tipo L , intercambiadores de sodio-calcio , ATPasas de calcio y beta adrenoceptores . [1]
Los túbulos T se encuentran tanto en las células musculares cardíacas auriculares como ventriculares ( cardiomiocitos ), en las que se desarrollan en las primeras semanas de vida. [4] Se encuentran en las células musculares ventriculares en la mayoría de las especies y en las células musculares auriculares de los grandes mamíferos. [5] En las células musculares cardíacas, en diferentes especies, los túbulos T tienen entre 20 y 450 nanómetros de diámetro y generalmente se ubican en regiones llamadas discos Z donde los miofilamentos de actina se anclan dentro de la célula. [1] Los túbulos T dentro del corazón están estrechamente asociados con el depósito de calcio intracelular conocido como retículo sarcoplásmico en regiones específicas denominadas cisternas terminales. La asociación del túbulo T con una cisterna terminal se conoce como díada . [6]
En las células del músculo esquelético, los túbulos T son tres o cuatro veces más estrechos que los de las células del músculo cardíaco y tienen un diámetro de entre 20 y 40 nm. [1] Por lo general, se ubican a ambos lados de la tira de miosina, en la unión de superposición (unión AI) entre las bandas A e I. [7] Los túbulos T en el músculo esquelético están asociados con dos cisternas terminales , conocidas como tríada . [1] [8]
La forma del sistema de túbulos T es producida y mantenida por una variedad de proteínas. La proteína anfifisina-2 está codificada por el gen BIN1 y es responsable de formar la estructura del túbulo T y asegurar que las proteínas apropiadas (en particular los canales de calcio de tipo L) estén ubicadas dentro de la membrana del túbulo T. [9] La junctofilina-2 está codificada por el gen JPH2 y ayuda a formar una unión entre la membrana del túbulo T y el retículo sarcoplásmico, vital para el acoplamiento excitación-contracción . [6] La proteína de protección de titina conocida como teletonina está codificada por el gen TCAP y ayuda al desarrollo del túbulo T y es potencialmente responsable del creciente número de túbulos T que se observa a medida que los músculos crecen. [6]
Los túbulos T son un eslabón importante en la cadena que va desde la excitación eléctrica de una célula hasta su contracción posterior (acoplamiento excitación-contracción). Cuando se necesita la contracción de un músculo, la estimulación de un nervio o de una célula muscular adyacente provoca un flujo característico de partículas cargadas a través de la membrana celular, conocido como potencial de acción . En reposo, hay menos partículas cargadas positivamente en el lado interno de la membrana en comparación con el lado externo, y la membrana se describe como polarizada. Durante un potencial de acción, las partículas cargadas positivamente (predominantemente iones de sodio y calcio) fluyen a través de la membrana desde el exterior hacia el interior. Esto revierte el desequilibrio normal de partículas cargadas y se conoce como despolarización . Una región de la membrana despolariza las regiones adyacentes y la onda de despolarización resultante se propaga a lo largo de la membrana celular. [10] La polarización de la membrana se restaura a medida que los iones de potasio fluyen de regreso a través de la membrana desde el interior hacia el exterior de la célula.
En las células del músculo cardíaco, a medida que el potencial de acción pasa por los túbulos T, activa los canales de calcio de tipo L en la membrana del túbulo T. La activación del canal de calcio de tipo L permite que el calcio pase a la célula. Los túbulos T contienen una mayor concentración de canales de calcio de tipo L que el resto del sarcolema y, por lo tanto, la mayoría del calcio que ingresa a la célula ocurre a través de los túbulos T. [11] Este calcio se une y activa un receptor, conocido como receptor de rianodina , ubicado en el propio depósito interno de calcio de la célula, el retículo sarcoplásmico. La activación del receptor de rianodina hace que se libere calcio del retículo sarcoplásmico, lo que hace que la célula muscular se contraiga. [12] Sin embargo, en las células del músculo esquelético , el canal de calcio de tipo L está unido directamente al receptor de rianodina en el retículo sarcoplásmico, lo que permite la activación del receptor de rianodina directamente sin la necesidad de una afluencia de calcio. [13]
La importancia de los túbulos T no se debe únicamente a su concentración de canales de calcio de tipo L, sino que también reside en su capacidad para sincronizar la liberación de calcio dentro de la célula. La rápida propagación del potencial de acción a lo largo de la red de túbulos T activa todos los canales de calcio de tipo L casi simultáneamente. Como los túbulos T acercan el sarcolema al retículo sarcoplásmico en todas las regiones de la célula, el calcio puede liberarse del retículo sarcoplásmico en toda la célula al mismo tiempo. Esta sincronización de la liberación de calcio permite que las células musculares se contraigan con más fuerza. [14] En las células que carecen de túbulos T, como las células musculares lisas , los cardiomiocitos enfermos o las células musculares en las que se han eliminado artificialmente los túbulos T, el calcio que entra en el sarcolema tiene que difundirse gradualmente por toda la célula, activando los receptores de rianodina mucho más lentamente como una ola de calcio que conduce a una contracción menos fuerte. [14]
Como los túbulos T son la principal localización del acoplamiento excitación-contracción, los canales iónicos y las proteínas implicadas en este proceso se concentran aquí (hay tres veces más canales de calcio de tipo L ubicados dentro de la membrana de los túbulos T en comparación con el resto del sarcolema). Además, los betaadrenoceptores también están altamente concentrados en la membrana de los túbulos T [15] y su estimulación aumenta la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico [16] .
Como el espacio dentro del lumen del túbulo T es continuo con el espacio que rodea la célula (el espacio extracelular), las concentraciones de iones entre los dos son muy similares. Sin embargo, debido a la importancia de los iones dentro de los túbulos T (particularmente el calcio en el músculo cardíaco), es muy importante que estas concentraciones permanezcan relativamente constantes. Como los túbulos T son muy delgados, esencialmente atrapan los iones. Esto es importante ya que, independientemente de las concentraciones de iones en otras partes de la célula, los túbulos T aún tienen suficientes iones de calcio para permitir la contracción muscular. Por lo tanto, incluso si la concentración de calcio fuera de la célula disminuye ( hipocalcemia ), la concentración de calcio dentro del túbulo T permanece relativamente constante, lo que permite que continúe la contracción cardíaca. [6]
Además de ser un sitio de entrada de calcio a la célula, los túbulos T también son un sitio de eliminación de calcio. Esto es importante porque significa que los niveles de calcio dentro de la célula se pueden controlar estrictamente en un área pequeña (es decir, entre el túbulo T y el retículo sarcoplásmico, conocido como control local). [17] Las proteínas como el intercambiador de sodio-calcio y la ATPasa del sarcolema se encuentran principalmente en la membrana del túbulo T. [6] El intercambiador de sodio-calcio elimina pasivamente un ion de calcio de la célula a cambio de tres iones de sodio. Por lo tanto, como proceso pasivo, puede permitir que el calcio fluya hacia dentro o hacia fuera de la célula dependiendo de la combinación de las concentraciones relativas de estos iones y el voltaje a través de la membrana celular (el gradiente electroquímico ). [10] La ATPasa de calcio elimina el calcio de la célula de forma activa, utilizando energía derivada del trifosfato de adenosina (ATP). [10]
Para estudiar la función de los túbulos T, estos pueden desacoplarse artificialmente de la membrana superficial mediante una técnica conocida como destubulación . Se pueden añadir sustancias químicas como el glicerol [18] o la formamida [14] (para el músculo esquelético y cardíaco respectivamente) a la solución extracelular que rodea las células. Estos agentes aumentan la osmolaridad de la solución extracelular, lo que hace que las células se encojan. Cuando se retiran estos agentes, las células se expanden rápidamente y vuelven a su tamaño normal. Esta contracción y reexpansión de la célula hace que los túbulos T se desprendan de la membrana superficial. [19] Alternativamente, se puede disminuir la osmolaridad de la solución extracelular, utilizando por ejemplo solución salina hipotónica, lo que provoca una hinchazón celular transitoria. Devolver la solución extracelular a una osmolaridad normal permite que las células vuelvan a su tamaño anterior, lo que conduce nuevamente a la destubulación. [20]
La idea de una estructura celular que más tarde se conocería como túbulo T se propuso por primera vez en 1881. El breve lapso de tiempo entre la estimulación de una célula muscular estriada y su contracción posterior era demasiado corto para haber sido causado por una sustancia química de señalización que viajaba la distancia entre el sarcolema y el retículo sarcoplásmico. Por lo tanto, se sugirió que las bolsas de membrana que llegaban al interior de la célula podrían explicar el inicio muy rápido de la contracción que se había observado. [21] [22] No fue hasta 1897 cuando se observaron los primeros túbulos T, utilizando microscopía óptica para estudiar el músculo cardíaco inyectado con tinta china . La tecnología de imágenes avanzó y con la llegada de la microscopía electrónica de transmisión la estructura de los túbulos T se hizo más evidente [23] lo que llevó a la descripción del componente longitudinal de la red de túbulos T en 1971. [24] En las décadas de 1990 y 2000, la microscopía confocal permitió la reconstrucción tridimensional de la red de túbulos T y la cuantificación del tamaño y la distribución de los túbulos T, [25] y las importantes relaciones entre los túbulos T y la liberación de calcio comenzaron a desentrañar con el descubrimiento de las chispas de calcio . [26] Si bien el trabajo inicial se centró en el músculo cardíaco ventricular y el músculo esquelético, en 2009 se observó una extensa red de túbulos T en las células del músculo cardíaco auricular. [27] La investigación en curso se centra en la regulación de la estructura de los túbulos T y en cómo los túbulos T se ven afectados por las enfermedades cardiovasculares y contribuyen a ellas. [28]
La estructura de los túbulos T puede verse alterada por una enfermedad, que en el corazón puede contribuir a la debilidad del músculo cardíaco o a ritmos cardíacos anormales. Las alteraciones observadas en la enfermedad varían desde una pérdida completa de los túbulos T hasta cambios más sutiles en su orientación o patrones de ramificación. [29] Los túbulos T pueden perderse o interrumpirse después de un infarto de miocardio , [29] y también se interrumpen en los ventrículos de pacientes con insuficiencia cardíaca , lo que contribuye a reducir la fuerza de contracción y potencialmente disminuye las posibilidades de recuperación. [30] La insuficiencia cardíaca también puede causar la pérdida casi completa de los túbulos T de los cardiomiocitos auriculares, lo que reduce la contractilidad auricular y potencialmente contribuye a la fibrilación auricular . [27]
Los cambios estructurales en los túbulos T pueden provocar que los canales de calcio de tipo L se alejen de los receptores de rianodina. Esto puede aumentar el tiempo que tardan en aumentar los niveles de calcio dentro de la célula, lo que provoca contracciones más débiles y arritmias . [6] [27] Sin embargo, la estructura desordenada de los túbulos T puede no ser permanente, ya que algunos sugieren que la remodelación de los túbulos T podría revertirse mediante el uso de entrenamiento por intervalos . [6]
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