Los túbulos T ( túbulos transversales ) son extensiones de la membrana celular que penetran en el centro de las células del músculo esquelético y cardíaco . Con membranas que contienen grandes concentraciones de canales iónicos , transportadores y bombas, los túbulos T permiten una rápida transmisión del potencial de acción al interior de la célula y también desempeñan un papel importante en la regulación de la concentración de calcio celular.
A través de estos mecanismos, los túbulos T permiten que las células del músculo cardíaco se contraigan con más fuerza sincronizando la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico en toda la célula. [1] La estructura y función del túbulo T se ven afectadas latido a latido por la contracción de los cardiomiocitos, [2] así como por enfermedades, lo que potencialmente contribuye a la insuficiencia cardíaca y arritmias . Aunque estas estructuras se observaron por primera vez en 1897, la investigación sobre la biología del túbulo T continúa.
Los túbulos T son túbulos formados a partir de la misma bicapa de fosfolípidos que la membrana superficial o sarcolema de las células del músculo esquelético o cardíaco. [1] Se conectan directamente con el sarcolema en un extremo antes de viajar profundamente dentro de la célula, formando una red de túbulos con secciones que corren tanto perpendiculares (transversales) como paralelas (axialmente) al sarcolema. [1] Debido a esta compleja orientación, algunos se refieren a los túbulos T como el sistema tubular transversal-axial. [3] El interior o luz del túbulo T está abierto en la superficie celular, lo que significa que el túbulo T está lleno de líquido que contiene los mismos componentes que la solución que rodea la célula (el líquido extracelular). En lugar de ser simplemente un tubo conector pasivo, la membrana que forma los túbulos T es muy activa y está repleta de proteínas que incluyen canales de calcio tipo L , intercambiadores de sodio-calcio , ATPasas de calcio y adrenoceptores beta . [1]
Los túbulos T se encuentran en las células del músculo cardíaco ( cardimiocitos ), tanto auriculares como ventriculares , en las que se desarrollan en las primeras semanas de vida. [4] Se encuentran en las células del músculo ventricular en la mayoría de las especies y en las células del músculo auricular de grandes mamíferos. [5] En las células del músculo cardíaco, en diferentes especies, los túbulos T tienen entre 20 y 450 nanómetros de diámetro y generalmente están ubicados en regiones llamadas discos Z donde los miofilamentos de actina se anclan dentro de la célula. [1] Los túbulos T dentro del corazón están estrechamente asociados con el depósito de calcio intracelular conocido como retículo sarcoplásmico en regiones específicas denominadas cisternas terminales. La asociación del túbulo T con una cisterna terminal se conoce como diada . [6]
En las células del músculo esquelético, los túbulos T son de tres a cuatro veces más estrechos que los de las células del músculo cardíaco y tienen entre 20 y 40 nm de diámetro. [1] Por lo general, se encuentran a ambos lados de la tira de miosina, en la unión de superposición (unión AI) entre las bandas A e I. [7] Los túbulos T en el músculo esquelético están asociados con dos cisternas terminales, conocidas como tríada . [1] [8]
La forma del sistema de túbulos T es producida y mantenida por una variedad de proteínas. La proteína anfifisina-2 está codificada por el gen BIN1 y es responsable de formar la estructura del túbulo T y garantizar que las proteínas apropiadas (en particular los canales de calcio de tipo L) se encuentren dentro de la membrana del túbulo T. [9] La junctofilina-2 está codificada por el gen JPH2 y ayuda a formar una unión entre la membrana del túbulo T y el retículo sarcoplásmico, vital para el acoplamiento excitación-contracción . [6] La proteína limitadora de titina conocida como teletonina está codificada por el gen TCAP y ayuda con el desarrollo de los túbulos T y es potencialmente responsable del creciente número de túbulos T que se observan a medida que crecen los músculos. [6]
Los túbulos T son un eslabón importante en la cadena que va desde la excitación eléctrica de una célula hasta su posterior contracción (acoplamiento excitación-contracción). Cuando se necesita la contracción de un músculo, la estimulación de un nervio o de una célula muscular adyacente provoca un flujo característico de partículas cargadas a través de la membrana celular conocido como potencial de acción . En reposo, hay menos partículas cargadas positivamente en el lado interior de la membrana en comparación con el lado exterior, y la membrana se describe como polarizada. Durante un potencial de acción, partículas cargadas positivamente (predominantemente iones de sodio y calcio) fluyen a través de la membrana desde el exterior hacia el interior. Esto invierte el desequilibrio normal de las partículas cargadas y se conoce como despolarización . Una región de la membrana despolariza las regiones adyacentes y la onda de despolarización resultante se propaga a lo largo de la membrana celular. [10] La polarización de la membrana se restablece a medida que los iones de potasio regresan a través de la membrana desde el interior hacia el exterior de la célula.
En las células del músculo cardíaco, a medida que el potencial de acción pasa por los túbulos T, activa los canales de calcio tipo L en la membrana tubular T. La activación del canal de calcio tipo L permite que el calcio pase al interior de la célula. Los túbulos T contienen una mayor concentración de canales de calcio tipo L que el resto del sarcolema y, por lo tanto, la mayor parte del calcio que ingresa a la célula se produce a través de los túbulos T. [11] Este calcio se une y activa un receptor, conocido como receptor de rianodina , ubicado en el almacén interno de calcio de la célula, el retículo sarcoplásmico. La activación del receptor de rianodina hace que se libere calcio del retículo sarcoplásmico, lo que provoca que la célula muscular se contraiga. [12] Sin embargo, en las células del músculo esquelético , el canal de calcio tipo L está directamente unido al receptor de rianodina en el retículo sarcoplásmico, lo que permite la activación del receptor de rianodina directamente sin la necesidad de una entrada de calcio. [13]
La importancia de los túbulos T no se debe únicamente a su concentración de canales de calcio de tipo L, sino también a su capacidad para sincronizar la liberación de calcio dentro de la célula. La rápida propagación del potencial de acción a lo largo de la red de túbulos T activa todos los canales de calcio de tipo L casi simultáneamente. A medida que los túbulos T acercan el sarcolema al retículo sarcoplásmico en todas las regiones de la célula, el calcio puede liberarse desde el retículo sarcoplásmico en toda la célula al mismo tiempo. Esta sincronización de la liberación de calcio permite que las células musculares se contraigan con más fuerza. [14] En las células que carecen de túbulos T, como las células del músculo liso , los cardiomiocitos enfermos o las células musculares en las que los túbulos T han sido eliminados artificialmente, el calcio que ingresa por el sarcolema tiene que difundirse gradualmente por toda la célula, activando los receptores de rianodina. mucho más lentamente como una ola de calcio que conduce a una contracción menos fuerte. [14]
Como los túbulos T son el lugar principal para el acoplamiento de excitación y contracción, los canales iónicos y las proteínas involucradas en este proceso se concentran aquí: hay 3 veces más canales de calcio de tipo L ubicados dentro de la membrana del túbulo T en comparación con el resto. del sarcolema. Además, los adrenoceptores beta también están altamente concentrados en la membrana tubular T, [15] y su estimulación aumenta la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico. [dieciséis]
Como el espacio dentro de la luz del túbulo T es continuo con el espacio que rodea la célula (el espacio extracelular), las concentraciones de iones entre los dos son muy similares. Sin embargo, debido a la importancia de los iones dentro de los túbulos T (particularmente el calcio en el músculo cardíaco), es muy importante que estas concentraciones permanezcan relativamente constantes. Como los túbulos T son muy delgados, esencialmente atrapan los iones. Esto es importante ya que, independientemente de las concentraciones de iones en otras partes de la célula, los túbulos T todavía tienen suficientes iones de calcio para permitir la contracción muscular. Por lo tanto, incluso si la concentración de calcio fuera de la célula disminuye ( hipocalcemia ), la concentración de calcio dentro del túbulo T permanece relativamente constante, lo que permite que continúe la contracción cardíaca. [6]
Además de ser un lugar para la entrada de calcio en la célula, los túbulos T también son un lugar para la eliminación de calcio. Esto es importante porque significa que los niveles de calcio dentro de la célula se pueden controlar estrictamente en un área pequeña (es decir, entre el túbulo T y el retículo sarcoplásmico, lo que se conoce como control local). [17] Proteínas como el intercambiador de sodio-calcio y la ATPasa sarcolemal se encuentran principalmente en la membrana del túbulo T. [6] El intercambiador de sodio-calcio elimina pasivamente un ion calcio de la célula a cambio de tres iones de sodio. Por lo tanto, como proceso pasivo, puede permitir que el calcio fluya dentro o fuera de la célula dependiendo de la combinación de las concentraciones relativas de estos iones y el voltaje a través de la membrana celular (el gradiente electroquímico ). [10] La ATPasa de calcio elimina activamente el calcio de la célula, utilizando energía derivada del trifosfato de adenosina (ATP). [10]
Para estudiar la función de los túbulos T, estos se pueden desacoplar artificialmente de la membrana superficial mediante una técnica conocida como detubulación . Se pueden agregar productos químicos como glicerol [18] o formamida [14] (para el músculo esquelético y cardíaco respectivamente) a la solución extracelular que rodea las células. Estos agentes aumentan la osmolaridad de la solución extracelular, lo que hace que las células se encojan. Cuando se retiran estos agentes, las células se expanden rápidamente y vuelven a su tamaño normal. Esta contracción y reexpansión de la célula hace que los túbulos T se desprendan de la membrana superficial. [19] Alternativamente, se puede disminuir la osmolaridad de la solución extracelular, utilizando, por ejemplo, solución salina hipotónica, provocando una inflamación celular transitoria. Devolver la solución extracelular a una osmolaridad normal permite que las células vuelvan a su tamaño anterior, lo que nuevamente conduce a la detubulación. [20]
La idea de una estructura celular que más tarde se conoció como túbulo T se propuso por primera vez en 1881. El breve lapso de tiempo entre la estimulación de una célula del músculo estriado y su posterior contracción era demasiado corto para haber sido causado por una señal química que recorría la distancia. entre el sarcolema y el retículo sarcoplásmico. Por lo tanto, se sugirió que las bolsas de membrana que penetraban en la célula podrían explicar el inicio tan rápido de la contracción que se había observado. [21] [22] Hubo que esperar hasta 1897 antes de que se observaran los primeros túbulos T, utilizando microscopía óptica para estudiar el músculo cardíaco inyectado con tinta china . La tecnología de imágenes avanzó y, con la llegada de la microscopía electrónica de transmisión, la estructura de los túbulos T se hizo más evidente [23], lo que llevó a la descripción del componente longitudinal de la red de túbulos T en 1971. [24] En las décadas de 1990 y 2000 , La microscopía permitió la reconstrucción tridimensional de la red de túbulos T y la cuantificación del tamaño y la distribución de los túbulos T, [25] y las relaciones importantes entre los túbulos T y la liberación de calcio comenzaron a desentrañarse con el descubrimiento de las chispas de calcio . [26] Si bien los primeros trabajos se centraron en el músculo cardíaco ventricular y el músculo esquelético, en 2009 se observó una extensa red de túbulos T en las células del músculo cardíaco auricular. [27] La investigación en curso se centra en la regulación de la estructura de los túbulos T y cómo los túbulos T se ven afectados y contribuyen a las enfermedades cardiovasculares. [28]
La estructura de los túbulos T puede verse alterada por una enfermedad, que en el corazón puede contribuir a la debilidad del músculo cardíaco o a ritmos cardíacos anormales. Las alteraciones observadas en la enfermedad van desde una pérdida completa de los túbulos T hasta cambios más sutiles en su orientación o patrones de ramificación. [29] Los túbulos T pueden perderse o alterarse después de un infarto de miocardio , [29] y también se interrumpen en los ventrículos de pacientes con insuficiencia cardíaca , lo que contribuye a reducir la fuerza de contracción y potencialmente disminuir las posibilidades de recuperación. [30] La insuficiencia cardíaca también puede causar la pérdida casi completa de los túbulos T de los cardiomiocitos auriculares, lo que reduce la contractilidad auricular y contribuye potencialmente a la fibrilación auricular . [27]
Los cambios estructurales en los túbulos T pueden hacer que los canales de calcio tipo L se alejen de los receptores de rianodina. Esto puede aumentar el tiempo que tardan en aumentar los niveles de calcio dentro de la célula, lo que provoca contracciones más débiles y arritmias . [6] [27] Sin embargo, la estructura desordenada del túbulo T puede no ser permanente, ya que algunos sugieren que la remodelación del túbulo T podría revertirse mediante el uso de entrenamiento por intervalos . [6]
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