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Síntesis total de vitamina B12

La síntesis total de la biomolécula compleja vitamina B 12 se logró mediante dos enfoques diferentes por los grupos de investigación colaboradores de Robert Burns Woodward en Harvard [1] [2] [3] [4] [5] y Albert Eschenmoser en ETH [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] en 1972. El logro requirió el esfuerzo de no menos de 91 investigadores postdoctorales (Harvard: 77, ETH: 14) [13] : 9-10  [14] , y 12 estudiantes de doctorado (en ETH [12] : 1420  ) de 19 naciones diferentes durante un período de casi 12 años. [5] : 1:14:00-1:14:32,1:15:50-1:19:35  [14] : 17-18  El proyecto de síntesis [15] indujo e implicó un importante cambio de paradigma [16] [17] : 37  [18] : 1488  en el campo de la síntesis de productos naturales . [19] [20] [21]

La molécula

Estructura cristalina de rayos X del hidrato de vitamina B 12 (cianocobalamina) ( Dorothy Hodgkin et al. 1954) [22] [23]

La vitamina B 12 , C 63 H 88 CoN 14 O 14 P, es la más compleja de todas las vitaminas conocidas . Su estructura química había sido determinada por análisis de estructura cristalina de rayos X en 1956 por el grupo de investigación de Dorothy Hodgkin ( Universidad de Oxford ) en colaboración con Kenneth N. Trueblood en UCLA y John G. White en la Universidad de Princeton . [24] [25] El núcleo de la molécula es la estructura de corrina , un sistema de ligando tetradentado nitrogenado. [nota 1] Esto está biogenéticamente relacionado con las porfirinas y las clorofilas , pero difiere de ellas en aspectos importantes: el esqueleto carbonado carece de uno de los cuatro carbonos meso entre los anillos de cinco miembros, dos anillos (A y D, fig. 1) están conectados directamente por un enlace simple carbono-carbono . El sistema cromóforo de corrina es, por tanto, no cíclico y se expande solo en tres posiciones meso, incorporando tres unidades de amidina vinílogas . En la periferia del anillo macrocíclico se alinean ocho grupos metilo y cuatro cadenas laterales de ácido propiónico y tres de ácido acético . Nueve átomos de carbono en la periferia de la corrina son centros quirogénicos . El ligando de corrina tetradentado y monobásico está coordinado ecuatorialmente con un ion de cobalto trivalente que lleva dos ligandos axiales adicionales . [nota 2]

Figura 1

Existen varias variantes naturales de la estructura de la vitamina B 12 que difieren en estos ligandos axiales. En la propia vitamina, el cobalto lleva un grupo ciano en el lado superior del plano de corrina ( cianocobalamina ), y un bucle de nucleótidos en el otro. Este bucle está conectado en su otro extremo al grupo amida propiónico periférico en el anillo D y consta de elementos estructurales derivados de aminopropanol , fosfato , ribosa y 5,6-dimetilbencimidazol . Uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazol está coordinado axialmente al cobalto, formando así el bucle de nucleótidos un anillo de diecinueve miembros. Todos los grupos carboxilo de la cadena lateral son amidas.

El ácido cobírico, uno de los derivados naturales de la vitamina B 12 , [26] carece del bucle de nucleótidos; dependiendo de la naturaleza de los dos ligandos axiales, muestra en cambio su función de ácido propiónico en el anillo D como carboxilato (como se muestra en la figura 1), o ácido carboxílico (con dos ligandos de cianuro en el cobalto).

Las dos síntesis

La estructura de la vitamina B 12 fue el primer producto natural de bajo peso molecular determinado por análisis de rayos X en lugar de por degradación química. Por lo tanto, si bien se estableció la estructura de este nuevo tipo de biomolécula compleja, su química permaneció esencialmente desconocida; la exploración de esta química se convirtió en una de las tareas de la síntesis química de la vitamina . [12] : 1411  [18] : 1488-1489  [27] : 275  En la década de 1960, la síntesis de una estructura tan excepcionalmente compleja y única presentó el mayor desafío en la frontera de la investigación en la síntesis de productos naturales orgánicos. [17] : 27-28  [1] : 519-521 

Figura 2: Las dos síntesis del modelo de corrina ETH [nota 3]

Figura 3: Los dos enfoques para la síntesis del ácido cobírico

Ya en 1960, el grupo de investigación del bioquímico Konrad Bernhauer  [de] en Stuttgart había reconstituido la vitamina B 12 a partir de uno de sus derivados naturales, el ácido cobírico, [26] mediante la construcción gradual del bucle de nucleótidos de la vitamina. [nota 4] Este trabajo equivalía a una síntesis parcial de vitamina B 12 a partir de un producto natural que contenía todos los elementos estructurales de la vitamina B 12 excepto el bucle de nucleótidos . Por lo tanto, se eligió el ácido cobírico como la molécula objetivo para una síntesis total de vitamina B 12 . [6] : 183-184  [1] : 521  [8] : 367-368 

El trabajo colaborativo [3] : 1456  [17] [30] : 302-313  de grupos de investigación en Harvard y en ETH resultó en dos síntesis de ácido cobírico, ambas realizadas concomitantemente en 1972, [31] [32] una en Harvard [3] y la otra en ETH. [10] [11] [12] Una "colaboración competitiva" [17] : 30  [33] : 626  de ese tamaño, que involucró a 103 estudiantes de posgrado e investigadores postdoctorales por un total de casi 177 años-persona, [13] : 9-10  es hasta ahora única en la historia de la síntesis orgánica . [4] : 0:36:25-0:37:37  Las dos síntesis están intrincadamente entrelazadas químicamente, [18] : 1571  pero difieren básicamente en la forma en que se construye el sistema central de ligando de corrina macrocíclica . Ambas estrategias siguen el modelo de dos síntesis de corrina modelo desarrolladas en ETH. [8] [18] : 1496,1499  [34] : 71-72  El primero, publicado en 1964, [28] logró la construcción del cromóforo corrina combinando un componente AD con un componente BC a través de condensaciones iminoéster / enamina -C,C- , lográndose el cierre final del anillo corrina entre los anillos A y B. [35] La segunda síntesis modelo, publicada en 1969, [36] exploró un nuevo proceso de cicloisomerización fotoquímica para crear la unión directa del anillo A/D como cierre final del anillo corrina entre los anillos A y D. [37]

El enfoque A/B para las síntesis de ácido cobírico se persiguió en colaboración y se logró en 1972 en Harvard. Combinó un componente AD bicíclico de Harvard con un componente BC de ETH y cerró el anillo de corrina macrocíclico entre los anillos A y B. [3] : 145,176  [4] : 0:36:25-0:37:37  El enfoque A/D para la síntesis, logrado en ETH y finalizado al mismo tiempo que el enfoque A/B también en 1972, agrega sucesivamente los anillos D y A al componente BC del enfoque A/B y logra el cierre del anillo de corrina entre los anillos A y D. [10] [11] [12] Los caminos de las dos síntesis se encontraron en un intermedio corrinoide común. [11] : 519  [38] : 172  Los pasos finales desde este intermedio hasta el ácido cobírico se llevaron a cabo nuevamente en colaboración en los dos laboratorios, cada grupo trabajó con material preparado mediante su propio enfoque, respectivamente. [17] : 33  [18] : 1567 

Sinopsis de la colaboración Harvard/ETH

Los comienzos

Woodward y Eschenmoser se embarcaron en el proyecto de una síntesis química de vitamina B 12 independientemente uno del otro. El grupo ETH comenzó con un estudio modelo sobre cómo sintetizar un sistema de ligando de corrina en diciembre de 1959. [18] : 1501  En agosto de 1961, [17] : 29  [13] : 7  el grupo de Harvard comenzó a atacar la construcción de la estructura de B 12 directamente apuntando a la parte más compleja de la molécula de B 12 , la "mitad occidental" [1] : 539  que contiene la unión directa entre los anillos A y D (el componente AD). Ya en octubre de 1960, [17] : 29  [13] : 7  [39] : 67  el grupo ETH había comenzado la síntesis de un precursor del anillo B de la vitamina B 12 .

Al principio, [40] el progreso en Harvard fue rápido, hasta que un curso estereoquímico inesperado de un paso de formación de anillo central interrumpió el proyecto. [41] [17] : 29  El reconocimiento de Woodward del enigma estereoquímico que salió a la luz por el comportamiento irritante de uno de sus pasos sintéticos cuidadosamente planificados se convirtió, según sus propios escritos, [41] en parte de los desarrollos que llevaron a las reglas de simetría orbital .

Después de 1965, el grupo de Harvard continuó trabajando en un componente AD a lo largo de un plan modificado, utilizando (−)-alcanfor [42] como fuente del anillo D. [17] : 29  [18] : 1556 

Uniendo fuerzas: el enfoque A/B para la síntesis de ácido cobírico

En 1964, el grupo ETH había logrado la primera síntesis modelo de corrina , [28] [27] : 275  y también la preparación de un precursor del anillo B como parte de una construcción de la propia molécula B 12. [39] [43] Dado que el progreso independiente de los dos grupos hacia su objetivo a largo plazo era tan claramente complementario, Woodward y Eschenmoser decidieron en 1965 [18] : 1497  [17] : 30  unir fuerzas y perseguir a partir de entonces el proyecto de una síntesis de B 12 de forma colaborativa, planeando utilizar la estrategia de construcción de ligando (acoplamiento de anillos de componentes) del sistema modelo ETH. [2] : 283  [18] : 1555-1574 

En 1966, el grupo ETH había logrado sintetizar el componente BC ("mitad oriental" [1] : 539  ) mediante el acoplamiento de su precursor del anillo B al precursor del anillo C. [18] : 1557  Este último también se había preparado en Harvard a partir de (−)-alcanfor mediante una estrategia concebida y utilizada anteriormente por A. Pelter y JW Cornforth en 1961. [nota 6] En ETH, la síntesis del componente BC implicó la implementación de la reacción de condensación C,C mediante contracción de sulfuro . Este método recientemente desarrollado resultó proporcionar una solución general al problema de construir los elementos estructurales característicos del cromóforo corrina, los sistemas de amidina vinílogos que unen los cuatro anillos periféricos. [18] : 1499 

Figura 4. 5,15-Bisnor-corrinoides [nota 2]

A principios de 1967, el grupo de Harvard logró la síntesis del componente AD modelo, [nota 7] con la cadena lateral f indiferenciada, que lleva una función de éster metílico como todas las demás cadenas laterales. [18] : 1557  A partir de entonces, los dos grupos intercambiaron sistemáticamente muestras de sus respectivas mitades de la estructura diana del corrinoide. [17] : 30-31  [18] : 1561  [32] : 17  Para 1970, habían conectado en colaboración el componente AD indiferenciado de Harvard con el componente BC de ETH, produciendo diciano-cobalto(III)-5,15-bisnor-heptametil-cobirinato 1 (fig. 4). [nota 2] El grupo ETH identificó este intermedio corrinoide totalmente sintético por comparación directa con una muestra producida a partir de vitamina B 12 natural . [2] : 301-303  [18] : 1563 

En este estudio avanzado de modelos, se establecieron las condiciones de reacción para los exigentes procesos de acoplamiento C/D y la ciclización A/B mediante el método de contracción de sulfuro. Las condiciones para el acoplamiento C/D se exploraron con éxito en ambos laboratorios; las mejores condiciones fueron las encontradas en Harvard, [2] : 290-292  [18] : 1562  mientras que el método para el cierre del anillo A/B mediante una versión intramolecular de la contracción de sulfuro [46] [36] [47] se desarrolló en ETH. [2] : 297-299  [48] [18] : 1562-1564  Más tarde, en Harvard, se demostró que el cierre del anillo A/B también se podía lograr mediante condensación de tio -iminoéster/enamina. [2] : 299-300  [18] : 1564 

A principios de 1971, el grupo de Harvard había logrado la síntesis del componente AD final, [nota 8] que contiene la función carboxilo de la cadena lateral f en el anillo D diferenciada de todas las funciones carboxilo como un grupo nitrilo (como se muestra en 2 en la fig. 4; ver también la fig. 3). [3] : 153-157  La parte A/D de la estructura de la vitamina B 12 incorpora la parte constitucional y configuracionalmente más intrincada de la molécula de vitamina; su síntesis se considera la apoteosis del arte de Woodward en la síntesis total de productos naturales. [11] : 519  [12] : 1413  [18] : 1564  [33] : 626 

El enfoque alternativo para la síntesis del ácido cobírico

Ya en 1966, [37] : 1946  el grupo ETH había comenzado a explorar, una vez más en un sistema modelo, una estrategia alternativa de síntesis de corrina en la que el anillo de corrina estaría cerrado entre los anillos A y D. El proyecto se inspiró en la existencia concebible de un proceso de reorganización de enlaces hasta ahora desconocido. [37] : 1943-1946  Esto, si existiera, haría posible la construcción de ácido cobírico a partir de un único material de partida. [6] : 185  [8] : 392,394-395  [33] Es importante destacar que el proceso hipotético, que se interpreta como que implica dos reordenamientos secuenciales, se reconoció como formalmente cubierto por las nuevas clasificaciones de reactividad de reordenamientos sigmatrópicos y electrociclaciones propuestas por Woodward y Hoffmann en el contexto de sus reglas de simetría orbital . [8] : 395-397,399  [11] : 521  [49] [18] : 1571-1572 

En mayo de 1968, [18] : 1555  el grupo ETH había demostrado en un estudio modelo que el proceso previsto, una cicloisomerización fotoquímica A/D-seco-corrinato→corrinato, de hecho existe. Se descubrió primero que este proceso se desarrollaba con el complejo de Pd, pero no en absoluto con los correspondientes complejos A/D-seco-corrinato de Ni(II) o cobalto(III). [36] [50] : 21-22  También se desarrollaba sin problemas en complejos de iones metálicos como el zinc y otros iones metálicos fotoquímicamente inertes y débilmente unidos. [8] : 400-404  [12] : 1414  Estos, después del cierre del anillo, podían reemplazarse fácilmente por cobalto. [8] : 404  Estos descubrimientos abrieron la puerta a lo que eventualmente se convirtió en el enfoque A/D fotoquímico de la síntesis de ácido cobírico. [7] : 31  [9] : 72-74  [37] : 1948-1959 

Figura 5: Descripción general de la colaboración Harvard/ETH

A partir del otoño de 1969 [51] : 23  con el componente BC del enfoque A/B y un precursor de anillo D preparado a partir del enantiómero del material de partida que conduce al precursor de anillo B, el estudiante de doctorado Walter Fuhrer [51] tardó menos de un año y medio [17] : 32  en traducir la síntesis del modelo fotoquímico de corrina en una síntesis de diciano-cobalto(III)-5,15-bisnor-a,b,d,e,g-pentametil-cobirinato-c- N,N -dimetilamida-f-nitrilo 2 (fig. 4), el intermediario corrinoide común en el camino hacia el ácido cobírico. En Harvard, el mismo intermedio 2 se obtuvo aproximadamente al mismo tiempo mediante el acoplamiento del componente AD de Harvard diferenciado en anillo D (disponible en la primavera de 1971 [18] : 1564 nota al pie 54a  [3] : 153-157  ) con el componente BC de ETH, aplicando los métodos de condensación desarrollados anteriormente utilizando el componente AD indiferenciado. [1] : 544-547  [2] : 285-300 

Así, en la primavera de 1971, [33] : 634  se disponía de dos rutas diferentes para llegar a un intermedio corrinoide común 2 (fig. 4) en el camino hacia el ácido cobírico, una que requería 62 pasos químicos (enfoque Harvard/ETH A/B), la otra 42 (enfoque ETH A/D). En ambos enfoques, los cuatro anillos periféricos derivados de precursores enantiopuros poseían el sentido correcto de quiral , evitando así importantes problemas estereoquímicos en la construcción del sistema de ligando. [1] : 520-521  [7] : 12-13  [11] : 521-522  En la construcción de la unión A/D mediante la cicloisomerización A/D-secocorrina→ corrina , se tenía que esperar la formación de dos diastereómeros A/D. El uso de cadmio (II) como ion metálico coordinador produjo una diastereoselectividad muy alta [51] : 44-46  a favor del isómero trans A/D- natural . [12] : 1414-1415 

Una vez que se formó la estructura de corrina mediante cualquiera de los enfoques, los tres centros quirogénicos CH- en la periferia adyacente al sistema cromóforo resultaron ser propensos a epimerizaciones con una facilidad excepcional. [2] : 286  [9] : 88  [3] : 158  [4] : 1:53:33-1:54:08  [18] : 1567  Esto requirió una separación de diastereoisómeros después de la mayoría de los pasos químicos en esta etapa avanzada de las síntesis. Fue una suerte que, justo en esa época, se hubiera desarrollado la técnica de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en química analítica. [52] La HPLC se convirtió en una herramienta indispensable en ambos laboratorios; [32] : 25  [9] : 88-89  [3] : 165  [4] : 0:01:52-0:02:00,2:09:04-2:09:32  Su uso en el proyecto B 12 , iniciado por Jakob Schreiber en ETH, [53] fue la primera aplicación de la técnica en la síntesis de productos naturales. [18] : 1566-1567  [38] : 190  [54]

Los últimos pasos conjuntos

La conversión final del intermedio corrinoide común 2 (fig. 6) de los dos enfoques en el ácido cobírico objetivo requirió la introducción de los dos grupos metilo faltantes en las posiciones meso del cromóforo de corrina entre los anillos A/B y C/D, así como la conversión de todas las funciones carboxilo periféricas en su forma amida, excepto el carboxilo crítico en la cadena lateral f del anillo D (ver fig. 6). Estos pasos se exploraron de manera colaborativa y estrictamente paralela en ambos laboratorios, el grupo de Harvard utilizó material producido mediante el enfoque A/B, el grupo ETH lo preparó mediante el enfoque fotoquímico A/D. [17] : 33  [18] : 1567 

Figura 6. [nota 2] [nota 9]

La primera identificación decisiva de un intermedio totalmente sintético en el camino hacia el ácido cobírico se llevó a cabo en febrero de 1972 con una muestra cristalina de diciano-cobalto(III)-hexametil-cobirinato-f-amida 3 totalmente sintética (fig. 6 [nota 2] ), que se encontró que era idéntica en todos los datos a una muestra de relevo cristalina hecha a partir de vitamina B 12 por metanólisis a cobester 4 , [nota 9] seguida de amonólisis parcial y separación de la mezcla resultante. [55] : 44-45,126-143  [3] : 170  [57] : 46-47  En el momento en que Woodward anunció la "Síntesis Total de Vitamina B 12 " en la conferencia de la IUPAC en Nueva Delhi en febrero de 1972, [3] : 177  la muestra totalmente sintética de la f-amida era una que se había hecho en ETH por el enfoque A/D fotoquímico, [17] : 35  [58] : 148  [18] : 1569-1570  mientras que la primera muestra de ácido cobírico sintético, identificado con ácido cobírico natural, se había obtenido en Harvard por síntesis parcial a partir de material de relevo de f-amida derivado de B 12 . [57] : 46-47  [3] : 171-176  Por lo tanto, el logro de Woodward/Eschenmoser en esa época había sido, estrictamente hablando, dos síntesis totales formales de ácido cobírico, así como dos síntesis totales formales de la vitamina. [57] : 46-47  [18] : 1569-1570 

A finales de 1972, dos epímeros cristalinos de diciano-cobalto(III)-hexametil-cobyrinato-f- amida 3 totalmente sintética , así como dos epímeros cristalinos del f-nitrilo totalmente sintético, todos preparados mediante ambos enfoques sintéticos, se identificaron rigurosamente cromatográficamente y espectroscópicamente con las sustancias derivadas de B 12 correspondientes. [18] : 1570-1571  [55] : 181-197,206-221  [5] : 0:21:13-0:46:32,0:51:45-0:52:49  [59] En Harvard, el ácido cobírico también se fabricó a partir de f-amida 3 totalmente sintética preparada mediante el enfoque A/B. [57] : 48-49  Finalmente, en 1976 en Harvard, [57] el ácido cobyrico totalmente sintético se convirtió en vitamina B 12 a través de la vía iniciada por Konrad Bernhauer  [de] . [nota 4]

El registro de publicaciones

Durante los casi 12 años que los dos grupos tardaron en alcanzar su objetivo, tanto Woodward como Eschenmoser informaron periódicamente sobre la etapa del proyecto colaborativo en conferencias, algunas de las cuales aparecieron impresas. Woodward discutió el enfoque A/B en conferencias publicadas en 1968, [1] y 1971, [2] que culminaron en el anuncio de la "Síntesis total de vitamina B 12 " en Nueva Delhi en febrero de 1972 [3] : 177  publicadas en 1973. [3] Esta publicación, y las conferencias con el mismo título que Woodward dio en la última parte del año 1972 [4] [5] se limitan al enfoque A/B de la síntesis y no discuten el enfoque A/D de ETH.

Eschenmoser había discutido las contribuciones de ETH al enfoque A/B en 1968 en la 22.ª conferencia de la Fundación Robert A. Welch en Houston, [7] así como en su conferencia del centenario de la RSC de 1969 "Roads to Corrins", publicada en 1970. [8] Presentó el enfoque A/D fotoquímico de ETH para la síntesis de B 12 en el 23.º Congreso de la IUPAC en Boston en 1971. [9] El grupo de Zúrich anunció el logro de la síntesis de ácido cobírico mediante el enfoque A/D fotoquímico en dos conferencias dictadas por los estudiantes de doctorado Maag y Fuhrer en la reunión de la Sociedad Química Suiza en abril de 1972, [10] Eschenmoser presentó una conferencia "Síntesis total de vitamina B 12 : la ruta fotoquímica" por primera vez como conferencia Wilson Baker en la Universidad de Bristol, Bristol/Reino Unido el 8 de mayo de 1972. [nota 10]

Figura 7a: ETH B 12 tesis doctorales (de arriba a abajo, en orden cronológico: Jost Wild, [39] Urs Locher, [43] Alexander Wick, [60] y [46] [61] [56] [62] [44] [48] [51] [55] [63] )
Figura 7b: Informes de Harvard B 12 (tres pilas) de investigadores postdoctorales [nota 11]

Como una publicación completa conjunta de las síntesis de los grupos de Harvard y ETH (anunciada en [10] y esperada en [11] ) no había aparecido en 1977, [nota 12] un artículo que describe la versión final del enfoque A/D fotoquímico ya logrado en 1972 [10] [51] [55] [63] fue publicado en 1977 en Science. [12] [58] : 148  Este artículo es una traducción al inglés extendida de uno que ya había aparecido en 1974 en Naturwissenschaften, [11] basado en una conferencia dada por Eschenmoser el 21 de enero de 1974, en una reunión de la Zürcher Naturforschende Gesellschaft. Cuatro décadas después, en 2015, el mismo autor finalmente publicó una serie de seis artículos completos que describen el trabajo del grupo ETH sobre la síntesis de corrina . [64] [18] [65] [66] [35] [37] La ​​Parte I de la serie contiene un capítulo titulado "La fase final de la colaboración Harvard/ETH en la síntesis de vitamina B 12 ", [18] : 1555-1574  en el que se registran las contribuciones del grupo ETH al trabajo colaborativo sobre la síntesis de vitamina B 12 entre 1965 y 1972.

Todo el trabajo de la ETH está documentado con todo detalle experimental en tesis doctorales de acceso público, [39] [43] [60] [46] [ 61] [56] [62] [44] [48] [51] [ 55] [63] casi 1.900 páginas, todas en alemán. [67] Las contribuciones de los 14 investigadores postdoctorales de la ETH involucrados en las síntesis de ácido cobírico están integradas en su mayoría en estas tesis. [12] : 1420  [64] : 1480  [13] : 12,38  El trabajo experimental detallado en Harvard fue documentado en informes de los 77 investigadores postdoctorales involucrados, con un volumen total de más de 3.000 páginas. [13] : 9,38  [nota 11]

Se han publicado revisiones representativas de los dos enfoques para la síntesis química de la vitamina B 12 en detalle por AH Jackson y KM Smith, [45] T. Goto, [68] RV Stevens, [38] KC Nicolaou y EG Sorensen, [15] [19] resumidas por J. Mulzer y D. Riether, [69] y GW Craig, [14] [33] además de muchas otras publicaciones donde se discuten estas síntesis trascendentales. [nota 13]

El enfoque de Harvard/ETH para la síntesis de ácido cobírico: el camino hacia el intermediario corrinoide común a través del cierre del anillo A/B-corrina

En el enfoque A/B para el ácido cobírico, el componente AD de Harvard se acopló al componente BC de ETH entre los anillos D y C, y luego se cerró a una corrina entre los anillos A y B. Ambos pasos críticos se lograron mediante el acoplamiento C,C a través de la contracción de sulfuro , un nuevo tipo de reacción desarrollado en la síntesis del componente BC en ETH. El componente AD se sintetizó en Harvard a partir de un precursor del anillo A (preparado a partir de materiales de partida aquirales ) y un precursor del anillo D preparado a partir de (−)-alcanfor . Se utilizó un componente AD modelo para explorar las condiciones de acoplamiento; este componente difería del componente AD utilizado en la síntesis final al tener como grupo funcional en la cadena lateral f del anillo D un grupo metil éster (como todas las demás cadenas laterales) en lugar de un grupo nitrilo .

El enfoque ETH para la síntesis de ácido cobírico: el camino hacia el intermediario corrinoide común a través del cierre del anillo A/D-corrina

En el método A/D para la síntesis de ácido cobírico, los cuatro precursores de anillo (precursor del anillo C sólo formalmente [12] : ref. 22  ) derivan de los dos enantiómeros de un material de partida quiral común . Los tres puentes amidina vinílogos que conectan los cuatro anillos periféricos se construyeron mediante el método de contracción de sulfuro , con el componente BC –ya preparado para el método A/B– sirviendo como intermediario. [12] [11] La cicloisomerización fotoquímica A/D-secocorrina→corrina, por la que el anillo de corrina se cerró entre los anillos A y D, es un proceso novedoso, dirigido y encontrado en un estudio modelo (cf. fig. 2). [36] [37] : 1943-1948 

ETH/Harvard: los pasos finales ejecutados conjuntamente desde el intermedio corrinoide común hasta el ácido cobírico

Los pasos finales del intermedio corrinoide común E-37/HE-44 al ácido cobírico E-44/HE-51 fueron llevados a cabo por los dos grupos de manera colaborativa y paralela, el grupo ETH trabajando con el material producido por el enfoque A/D, y el grupo Harvard con el del enfoque A/B. [63] : 15  [55] : 22  [57] : 47  [14] : 12  [18] : 1570-1571  Lo que los dos grupos lograron de hecho fueron los pasos finales comunes de dos síntesis diferentes. [11] [12]

Las tareas en esta fase final del proyecto fueron la introducción regioselectiva de grupos metilo en las dos posiciones meso C-5 y C-15 de E-37/HE-44 , seguida de la conversión de todas sus funciones carboxilo periféricas en grupos amida primarios , excepto la de la cadena lateral f en el anillo D, que tenía que terminar como carboxilo libre. Estos pasos de finalización conceptualmente simples resultaron ser bastante complejos en su ejecución, incluyendo dificultades imprevistas como una pérdida dramática de material sintético precioso en el llamado "Viernes Negro" (9 de julio de 1971). [55] : 39-40,107-118  [9] : 97-99  [3] : 168-169  [5] : 0:07:54-0:09:33  [18] : 1568-1569 

Notas

  1. ^ Para una revisión sobre las síntesis de corrinas, véase [27] ; esto incluye enfoques sintéticos más recientes para la vitamina B 12 por los grupos de Stevens, [27] : 293-298  Jacobi, [27] : 298-300  y Mulzer , [27] : 300-301  así como referencias a enfoques de Todd o Cornforth (véase también [45] : 261-268  ) que precedieron los esfuerzos de Eschenmoser y Woodward . [18] : 1493-1496 
  2. ^ abcde Las fórmulas de las figuras 4 y 6 ilustran la enumeración de átomos, anillos y cadenas laterales en las corrinas: "Nomenclatura de corrinoides". Química pura y aplicada . 48 (4): 495–502. 1976. doi : 10.1351/pac197648040495 .
  3. ^ El año 1964 se refiere a la primera síntesis de una pentametilcorrina mediante ciclización A/B por condensación de iminoéster/enamina-C,C; [28] la heptametilcorrina que se muestra aquí (M = Co(CN) 2 ) se preparó mediante el mismo método de cierre de anillo en 1967. [29]
  4. ^ ab Friedrich, W.; Bruto, G.; Bernhauer, K.; Zeller, P. (1960). "Synthesen auf dem Vitamin-B 12 -Gebiet. 4. Mitteilung. Partialsynthese von Vitamin B 12 ". Helvetica Chimica Acta . 43 (3): 704–712. doi :10.1002/hlca.19600430314.Para síntesis parciales recientes de vitamina B 12 y coenzima B 12 a partir de ácido cobírico, véase Widner, Florian J.; Gstrein, Fabian; Kräutler, Bernhard (2017). "Partial Synthesis of Coenzyme B 12 from Cobyric Acid". Helvetica Chimica Acta . 100 (9): e1700170. doi :10.1002/hlca.201700170.
  5. ^ ab Ver Determinación de la configuración absoluta del precursor del anillo (+)-B a través de su conversión en el precursor del anillo (+)-C en (Mostrar/Ocultar) "Síntesis del componente ETH BC (parte del enfoque A/B así como del A/D)".
  6. ^ abcd Carta de JW Cornforth a A. Eschenmoser, 16 de abril de 1984, véase [18] : 1561 nota al pie 51  ; véanse también las refs. [6] [44] : 40  [45] : 265  . Esta preparación de un precursor del anillo C a partir de (+)-alcanfor implicó 8 pasos, en comparación con los 4 pasos [nota 5] del precursor del anillo B de ETH (¡pero utilizó un precursor comúnmente disponible en lugar de material "precioso"!)
  7. ^ ab Véase Síntesis del componente AD que lleva la función de ácido propiónico en el anillo D como grupo metoxicarbonilo (componente AD modelo) en (Mostrar/Ocultar) "La síntesis de Harvard de los componentes AD para el enfoque A/B".
  8. ^ ab Véase Síntesis del componente AD que lleva la función de ácido propiónico en el anillo D como grupo nitrilo en (Mostrar/Ocultar) "La síntesis de Harvard de los componentes AD para el enfoque A/B".
  9. ^ abcde El cobester (heptametiléster del ácido diciano-Co-cobirínico) es un derivado no natural del ácido cobirínico que ha desempeñado un papel secundario importante en las síntesis totales de B 12 ; [55] : 14,21,51–90,222–260  se prepara en un solo paso a partir de la vitamina B 12 mediante metanólisis catalizada por ácido. [56] : 9–18 
  10. ^ "Universidad de Bristol. SIMPOSIO WILSON BAKER: conferencias anteriores de Wilson Baker" (PDF) . Consultado el 29 de octubre de 2019 .Véanse también los anuncios de las conferencias de Eschenmoser en "Notizen". Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (5): 89–90. 1972. doi :10.1002/nadc.19720200502.
  11. ^ abc Los informes de investigación de los becarios posdoctorales de Harvard involucrados en la síntesis de vitamina B 12 se encuentran en los archivos de Harvard; consulte "Colección: Documentos de Robert Burns Woodward, 1873-1980, 1930-1979 | HOLLIS para descubrimiento de archivos" . Consultado el 29 de octubre de 2019 .
  12. ^ La única "publicación conjunta" es una entrevista de 1972 con Eschenmoser y Woodward en Basilea; [31] véase también [18] : 1572–1574  [64] : 1478  .
  13. ^ Las referencias que se dan aquí son una selección de más de 60 publicaciones en las que se discuten estas síntesis trascendentales con más o menos detalle. También se utilizan para enseñar la síntesis de productos naturales en cursos avanzados o seminarios de grupos de investigación, por ejemplo, Eschenmoser, A. (2001). "Epílogo: Síntesis de la coenzima B 12 : Un vehículo para la enseñanza de la síntesis orgánica". En Quinkert, Gerhard; Kisakürek, M. Volkan (eds.). Ensayos sobre química contemporánea: De la estructura molecular a la biología . Zúrich: Verlag Helvetica Chimica Acta. pp. 391–441. doi :10.1002/9783906390451.ch12. ISBN 9783906390284.versión gratuita: Eschenmoser, Albert (2015). "Synthesen von Vitamin B12 (an die Hörer verteilte Unterlagen, Sommersemester 1973)". doi : 10.3929/ethz-a-010521002 . Consultado el 8 de noviembre de 2023 .
  14. ^ Esta es la única parte de las contribuciones de Harvard publicadas con detalles experimentales completos hasta el momento: Fleming, Ian ; Woodward, RB (1973). "A synthesis of (−)-(R)-trans-β-(1,2,3-trimethylcyclopent-2-enyl)acrylic acid". Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : 1653–1657. doi :10.1039/P19730001653.Fleming, Ian ; Woodward, RB (1968). "Exo-2-Hydroxyepicamphor". Revista de la Sociedad Química C: Organic : 1289–1291. doi :10.1039/J39680001289.
  15. ^ Este nombre de un bloque de construcción del lado izquierdo ("mitad occidental") se relaciona con las Hespérides , las Ninfas del Oeste , al igual que Hesperidium y (la químicamente completamente no relacionada) Hesperidina ; [1] cf. otros nombres coloridos de Woodward: pentaciclenona, [1] : 530  corrnorsterona; [1] : 534  corrigenolida, corrigenato: corri n- generando seco-corrinas. [2] : 285,296  El grupo ETH había nombrado a su bloque de construcción del lado derecho "(tio)dextrolina" basándose en "dexter", que en latín significa "derecha". [1] : 538-539 
  16. ^ La canforquinona se produce a partir del alcanfor mediante la reacción con dióxido de selenio : véase White, James D.; Wardrop, Duncan J.; Sundermann, Kurt F. (2002). "Camphorquinone and Camphorquinone Monoxime". Organic Syntheses . 79 . Consultado por Kenji Koga, Kei Manabe, Christopher E. Neipp y Stephen F. Martin: 125. doi :10.15227/orgsyn.079.0125.
  17. ^ ab Wick, Alexander: Informe Parte I, Universidad de Harvard 1967 (inédito [nota 11] ), citado en [44] : 38–39  .
  18. ^ Ver Síntesis del precursor del anillo B en (Mostrar/Ocultar) "Síntesis del componente ETH BC".
  19. ^ Véase el cierre del anillo A/B en (Mostrar/Ocultar) "Acoplamiento de los componentes AD de Harvard con el componente BC de ETH".
  20. ^ Véase Síntesis de diciano-cobalto(III)-5,15-bisnor-a,b,d,e,g-pentametil-cobirinato-c- N,N -dimetilamida-f-nitrilo (el intermediario corrinoide común) a partir del componente AD diferenciado en anillo D en (Mostrar/Ocultar) "Acoplamiento de los componentes AD de Harvard con el componente BC de ETH".

Referencias

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an Woodward, RB (1968). "Avances recientes en la química de productos naturales". Química pura y aplicada . 17 (3–4): 519–547. doi : 10.1351/pac196817030519 . PMID  5729287.
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai Woodward, RB (1971). "Avances recientes en la química de productos naturales". Química pura y aplicada . 25 (1): 283–304. doi : 10.1351/pac197125010283 . PMID  5095424.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al Woodward, RB (1973). "La síntesis total de vitamina B12". Química pura y aplicada . 33 (1): 145–178. doi : 10.1351/pac197333010145 . PMID  4684454.
  4. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Woodward, Robert B. (27 de noviembre de 1972). RB Woodward Total Synthesis of Vitamin B12 Lecture - Part 1 (conferencia grabada). Introducción de David Dolphin. Universidad de Harvard, Cambridge MA (EE. UU.): YouTube. Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2021. Consultado el 25 de enero de 2020 .
  5. ^ abcdefghijklmno Woodward, Robert B. (27 de noviembre de 1972). RB Woodward Total Synthesis of Vitamin B12 Lecture - Part 2 (conferencia grabada). Universidad de Harvard, Cambridge MA (EE. UU.): YouTube. Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2021. Consultado el 25 de enero de 2020 .
  6. ^ abcdefghijklmnop Eschenmoser, A. (1968). "La síntesis de Corrinen". Moderni Sviluppi della Sintesi Organica (X Corso estivo di chimica, Fondazione Donegani, Frascati 25.9.-5.10.1967) (en alemán). Roma: Academia Nacional de los Lincei. págs. 181-214. ISBN 8821804054. ISSN  0515-2216.
  7. ^ abcdefghi Eschenmoser, A. (1969). "Aspectos actuales de la síntesis de corrinoides". Actas de la Conferencia de la Fundación Robert A. Welch sobre investigación química . 12 : 9–47. doi : 10.3929/ethz-b-000467558 . ISSN  0557-1588.
  8. ^ abcdefghijklmno Eschenmoser, A. (1970). "Conferencia del centenario (dictada en noviembre de 1969). Caminos hacia Corrins". Quarterly Reviews, Chemical Society . 24 (3): 366–415. doi :10.1039/qr9702400366.
  9. ^ abcdefghijklmn Eschenmoser, A. (1971). Estudios sobre síntesis orgánica . XXIII Congreso Internacional de Química Pura y Aplicada: conferencias especiales presentadas en Boston, EE. UU., del 26 al 30 de julio de 1971. Vol. 2. Londres: Butterworths. págs. 69–106. doi : 10.3929/ethz-a-010165162 . hdl :20.500.11850/84699. ISBN 0-408-70316-4.
  10. ^ abcdef Führer, W.; Schneider, P.; Schilling, W.; Salvaje, H.; Schreiber, J.; Eschenmoser, A. (1972). "Totalsynthese von Vitamin B 12 : die photochemische Secocorrin-Corrin-Cycloisomerisierung". CHIMIA (resumen de la conferencia). 26 : 320.Maag, H.; Obata, N.; Holmes, A.; Schneider, P.; Schilling, W.; Schreiber, J.; Eschenmoser, A. (1972). "Totalsynthese von Vitamin B 12 : Endstufen". CHIMIA (resumen de la conferencia). 26 : 320.
  11. ^ abcdefghijkl Eschenmoser, A. (1974). "Organische Naturstoffsynthese heute. Vitamina B 12 als Beispiel". Die Naturwissenschaften . 61 (12): 513–525. Código bibliográfico : 1974NW.....61..513E. doi :10.1007/BF00606511. PMID  4453344. S2CID  45688091.
  12. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy Eschenmoser, A. ; Wintner, C. (1977). "Síntesis de productos naturales y vitamina B 12 ". Science . 196 (4297): 1410–1420. Bibcode :1977Sci...196.1410E. doi :10.1126/science.867037. PMID  867037.
  13. ^ abcdef Zass, E. (2014). "De una síntesis total histórica aún no publicada con todos los detalles experimentales: vitamina B12 (diapositivas de la conferencia del premio Skolnik en la 248.ª reunión nacional de la ACS, San Francisco, California, 12 de agosto de 2014)". SlideShare . LinkedIn . Consultado el 25 de enero de 2020 .Véase también Warr, Wendy (2014). «Simposio del premio Herman Skolnik en honor a Engelbert Zass». Chemical Information Bulletin . 66 (4/Winter 2014): 37–40 . Consultado el 25 de enero de 2020 .
  14. ^ abcdefgh Craig, G. Wayne (2016). "Síntesis total de vitamina B12 : una comunidad del anillo". Revista de porfirinas y ftalocianinas . 20 : 1–20. doi :10.1142/S1088424615500960.
  15. ^ ab Nicolaou, KC ; Sorensen, EJ (1996). "Capítulo 8: Vitamina B 12. RB Woodward y A. Eschenmoser (1973)". Clásicos de Total Synthesis: objetivos, estrategias, métodos . Weinheim: VCH Verlag Chemie. págs. 99-136. ISBN 978-3-527-29231-8.
  16. ^ Marko, IE (2001). "Síntesis de productos naturales: el arte de la síntesis total". Science . 294 (5548): 1842–1843. doi :10.1126/science.1067545. PMID  11729290. S2CID  22467000.
  17. ^ abcdefghijklmn Eschenmoser, A. (2001). "RBW, vitamina B 12 y la colaboración Harvard-ETH". En Benfey, O. Theodor; Morris, Peter JT (eds.). Robert Burns Woodward: arquitecto y artista en el mundo de las moléculas . Serie Historia de las ciencias químicas modernas. Filadelfia: Chemical Heritage Foundation. págs. 23–38. ISBN 978-0941901253. ISSN  1069-2452.
  18. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl Eschenmoser, Albert (2015). "Síntesis de Corrin. Parte I". Helvetica Chimica Acta . 98 (11-12): 1483-1600. doi : 10.1002/hlca.201400277 .
  19. ^ ab Nicolaou, KC ; Sorensen, EJ; Winssinger, N. (1998). "El arte y la ciencia de la síntesis de productos orgánicos y naturales". Revista de educación química . 75 (10): 1225–1258. Código Bibliográfico :1998JChEd..75.1225N. doi : 10.1021/ed075p1225 .
  20. ^ Nicolaou, KC ; Vourloumis, Dionisios; Winssinger, Nicolas; Baran, Phil S. (2000). "El arte y la ciencia de la síntesis total en los albores del siglo XXI". Angewandte Chemie International Edition . 39 (1): 44–122. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. PMID  10649349.
  21. ^ Eschenmoser, Albert (1988). "Vitamina B 12 : experimentos sobre el origen de su estructura molecular". Angewandte Chemie International Edition en inglés . 27 : 5–39. doi :10.1002/anie.198800051.
  22. ^ Brink-Shoemaker, Clara; Cruickshank, DWJ; Crowfoot Hodgkin, Dorothy ; Kamper, M. Jennifer; Pilling, Diana (1964). "La estructura de la vitamina B 12 VI. La estructura de los cristales de vitamina B 12 cultivados a partir de agua y sumergidos en ella". Actas de la Royal Society de Londres. Serie A. Ciencias matemáticas y físicas . 278 (1372): 1–26. Código Bibliográfico :1964RSPSA.278....1B. doi :10.1098/rspa.1964.0042. S2CID  93447375.
  23. ^ "Entrada de CSD: VITAMB Vitamina B12 hidrato". Base de datos estructural de Cambridge CCDC/Fiz Karlsruhe . Consultado el 24 de diciembre de 2020 .
  24. ^ Hodgkin, Dorothy Crowfoot ; Kamper, Jennifer; MacKay, Maureen; Pickworth, Jenny ; Trueblood, Kenneth N. ; White, John G. (1956). "Estructura de la vitamina B 12 ". Nature . 178 (4524): 64–66. Bibcode :1956Natur.178...64H. doi :10.1038/178064a0. PMID  13348621. S2CID  4210164.
  25. ^ Glusker, Jenny P. (1995). "Vitamina B 12 y las coenzimas B 12 ". Vitaminas y hormonas . 50 : 1–76. doi :10.1016/S0083-6729(08)60654-8. ISBN 9780127098500. Número de identificación personal  7709599.
  26. ^ ab Bernhauer, K.; Dellweg, H.; Federico, W.; Bruto, Gisela; Wagner, F. (1960). "Notizen: Vitamin B12-Faktor V1a, ein neuer" inkompletter "Grundkörper der Vitamin B12-Gruppe". Zeitschrift für Naturforschung B . 15 (5): 336–337. doi : 10.1515/znb-1960-0522 . S2CID  98606543.
  27. ^ abcdef Montforts, Franz-Peter; Osmers, Martina; Leupold, Dennis (2012). "Síntesis química de corrinas artificiales". En Kadish, Karl M.; Smith, Kevin M.; Guilard, Roger (eds.). Manual de ciencia de las porfirinas . Vol. 25. World Scientific Publishing. págs. 265–307. doi :10.1142/9789814397605_0020. ISBN . 978-981-4397-66-7.
  28. ^ abcd Bertele, E.; Abucheos, H.; Dunitz, JD ; Elsinger, F.; Eschenmoser, A .; Felner, I.; Gribí, HP; Gschwend, H.; Meyer, EF; Pésaro, M.; Scheffold, R. (1964). "Una ruta sintética hacia el sistema Corrin". Angewandte Chemie Edición Internacional en Inglés . 3 (7): 490–496. doi :10.1002/anie.196404901.
  29. ^ Felner-Caboga, I.; Fischli, A.; Mecha, A.; Pésaro, M.; Bormann, D.; Winnacker, EL; Eschenmoser, A. (1967). "rac.-Diciano-(1,2,2,7,7,12,12-heptametilcorrina)-cobalto (III)". Angewandte Chemie Edición Internacional en inglés . 6 (10): 864–866. doi :10.1002/anie.196708643.
  30. ^ Benfey, O. Theodor; Morris, Peter JT, eds. (2001). Robert Burns Woodward: arquitecto y artista en el mundo de las moléculas . Serie Historia de las ciencias químicas modernas. Filadelfia: Chemical Heritage Foundation. ISBN 978-0941901253. ISSN  1069-2452.
  31. ^ ab ""Herr Woodward bedauert, daß die Sache fertig ist." Woodward und Eschenmoser über Vitamin B 12 und die Situation der organischen Chemie". Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (8): 147–150. 2010. doi :10.1002/nadc.19720200804.
  32. ^ abcd Krieger, JH (1973). "Vitamina B 12 : la lucha hacia la síntesis". Chemical & Engineering News . 51 (11/marzo de 2012): 16–29. doi :10.1021/cen-v051n011.p016.
  33. ^ abcdefgh Craig, G. Wayne (2014). "Enfoque de Eschenmoser sobre la vitamina B12 mediante la estrategia A/D". Resonancia . 19 (7): 624–640. doi :10.1007/s12045-014-0064-4. S2CID  118161709.
  34. ^ Smith, KM (1971). "Desarrollos recientes en la química de compuestos pirrolicos". Quarterly Reviews, Chemical Society . 25 : 31–85. doi :10.1039/qr9712500031.
  35. ^ abc Bertele, Erhard; Scheffold, Rolf; Gschwend, Heinz; Pésaro, Mario; Fischli, Albert; Roth, Martín; Schossig, Jürgen; Eschenmoser, Albert (2015). "Síntesis de Corrin. Parte IV". Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1755–1844. doi :10.1002/hlca.201200342.
  36. ^ abcdef Yamada, Yasuji; Miljkovic, D.; Wehrli, P.; Golding, B.; Loiger, P.; Keese, R.; Müller, K.; Eschenmoser, A. (1969). "Un nuevo tipo de síntesis de Corrin". Angewandte Chemie Edición Internacional en Inglés . 8 (5): 343–348. doi :10.1002/anie.196903431. PMID  4977933.
  37. ^ abcdefghijk Yamada, Yasuji; Wehrli, Pío; Miljkovic, Dusan; Salvaje, Hans-Jakob; Bühler, Niklaus; Götschi, Erwin; Golding, Bernardo; Loiger, Peter; Gleason, Juan; ritmo, Brian; Ellis, Larry; Hunkeler, Walter; Schneider, Peter; Führer, Walter; Nordmann, René; Srinivasachar, Kasturi; Keese, Reinhart; Müller, Klaus; Neier, Reinhard; Eschenmoser, Albert (2015). "Síntesis de Corrin. Parte VI". Helvetica Chimica Acta . 98 (11-12): 1921-2054. doi : 10.1002/hlca.201500012 .
  38. ^ abcd Stevens, RV (1982). "La síntesis total de vitamina B 12 ". En Dolphin, D. (ed.). Vitamina B 12. Vol. 1. Nueva York: John Wiley & Sons. págs. 169–200. ISBN 978-0-471-03655-5.
  39. ^ abcde salvaje, Jost (1964). Synthetische Versuche in Richtung auf natürlich vorkommende Corrinoide (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 3492). doi : 10.3929/ethz-a-000088927 . hdl : 20.500.11850/132003.
  40. ^ Woodward, RB (1963). "Versuche zur Synthese des Vitamins B 12 ". Angewandte Chemie . 75 (18): 871–872. Código bibliográfico : 1963AngCh..75..871W. doi : 10.1002/ange.19630751827.
  41. ^ ab Woodward, RB (1967). "La conservación de la simetría orbital". Aromaticidad . Publicación especial de la Chemical Society. Vol. 21. Londres: Royal Society of Chemistry. págs. 217–249.
  42. ^ Money, T. (1985). "Alcanfor: un material de partida quiral en la síntesis de productos naturales". Natural Product Reports . 2 (3): 253–289. doi :10.1039/np9850200253. PMID  3906448.
  43. ^ abcdefg Locher, Urs (1964). Darstellung eines Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B12 (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 3611). doi : 10.3929/ethz-a-000090323 . hdl : 20.500.11850/131398.
  44. ^ abcdefghijk Dubs, Paul (1969). Beiträge zur Synthese von Vitamin B12: Darstellung viniloger Amidine mit der Sulfidkontraktions-Methode (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4297). doi : 10.3929/ethz-a-000093384 . hdl : 20.500.11850/133822.
  45. ^ abcd Jackson, AH; Smith, KM (1973). "La síntesis total de pigmentos de pirrol". En Apsimon, John (ed.). Síntesis total de productos naturales . Vol. 1. págs. 143–278. doi :10.1002/9780470129647.ch3. ISBN 9780471032519.
  46. ^ abcdefg Löliger, Peter (1968). Darstellung eines die Ringe B und C umfassenden Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B12 (PDF) (Doctor). ETH Zúrich (Promotionsarbeit Nr. 4074). doi : 10.3929/ethz-a-000093406 . hdl : 20.500.11850/133844.
  47. ^ abc Roth, M.; Doblajes, P.; Götschi, E.; Eschenmoser, A. (1971). "Sulfidkontraktion via alquilative Kupplung: Eine Methode zur Darstellung von β-Dicarbonylderivaten. Über synthetische Methoden, 1. Mitteilung". Helvetica Chimica Acta . 54 (2): 710–734. doi :10.1002/hlca.19710540229.
  48. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz Schneider, Peter (1972). Totalsynthese von Derivaten des Dicyano-cobalt(III)-5,15-bis-nor-cobyrinsäure-hepta-methylesters (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4819). doi : 10.3929/ethz-a-000090603 . hdl : 20.500.11850/132893.
  49. ^ Eschenmoser, A. (1994). "B 12 : reminiscencias y reflexiones posteriores". En Chadwick, Derek J.; Ackrill, Kate (eds.). La biosíntesis de los pigmentos tetrapirrólicos . Simposio 180 de la Fundación Ciba (Simposio 105 de la Fundación Novartis). Chichester: J. Wiley & Sons. págs. 309–336. ISBN 978-0471939474.
  50. ^ Eschenmoser, A. (1969). "El papel de los metales de transición en la síntesis química de corrinas". Química Pura y Aplicada . 20 (1): 1–23. doi : 10.1351/pac196920010001 .
  51. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai Fuhrer, Walter (1973). Totalsynthese von Vitamin B12: Der photochemische Weg (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 5158). doi : 10.3929/ethz-a-000086601 . hdl : 20.500.11850/131362.
  52. ^ Huber, JFK (1969). "Cromatografía líquida de alta eficiencia y alta velocidad en columnas". Journal of Chromatographic Science . 7 (2): 85–90. doi :10.1093/chromsci/7.2.85.
  53. ^ Schreiber, J. (1971). "Ein Beispiel zur Anwendung der schnellen Flüssigchromatogarphie in der organischen Synthese". CHIMIA . 25 (12): 405–407.
  54. ^ Hertzog, D. (1973). "Utilización de la cromatografía líquida de alta presión en síntesis orgánica". Información Chimique . 119 : 229–231.
  55. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa Maag, Hans (1973). Síntesis total de vitamina B12: diciano-co (III) -cobirina-hexametiléster-f-amida (PDF) (PhD). ETH Zúrich (Promotionsarbeit Nr. 5173). doi : 10.3929/ethz-a-000085446 . hdl :20.500.11850/131110.
  56. ^ abcdef Werthemann, Lucius (1968). Untersuchungen an Kobalt (II) - und Kobalt (III) -Komplexen des Cobyrinsäure-heptamethylesters (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4097). doi : 10.3929/ethz-a-000093488 . hdl : 20.500.11850/133926.
  57. ^ abcdefghi Woodward, RB (1979). “Vitamina B 12 Sintética ”. En Zagalak, B.; Friedrich, W. (eds.). Vitamina B 12 (Actas del 3er Simposio europeo sobre vitamina B 12 y factor intrínseco, Universidad de Zurich, 5 al 8 de marzo de 1979) . Berlín: W. de Gruyter. págs. 37–87. doi :10.1515/9783111510828-005. ISBN 3-11-007668-3.
  58. ^ ab Wintner, Claude E. (2006). "Recordando el Instituto de Química Orgánica, ETH Zürich, 1972-1990". CHIMIA . 60 (3): 142–148. doi : 10.2533/000942906777675029 .
  59. ^ ab Ernst, Ludger; Maag, Hans (2006). "Preparación y prueba de estructura de las cuatro monoamidas isoméricas de ésteres hexametílicos de ácido dicianocobirínico que llevan el grupo amida en una cadena lateral de ácido propiónico". Liebigs Annalen . 1996 (3): 323–326. doi :10.1002/jlac.199619960306.
  60. ^ abcdefg Mecha, Alejandro (1964). Untersuchungen in Richtung einer Totalsynthese von Vitamin B12 (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 3617). doi : 10.3929/ethz-a-000090041 . hdl : 20.500.11850/132537.
  61. ^ abcdefghijk Wiederkehr, René (1968). Darstellung von Zwischenprodukten zur Synthese von Vitamin B12 (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4239). doi : 10.3929/ethz-a-000087656 . hdl : 20.500.11850/131502.
  62. ^ abcd Huber, Willy (1969). Beiträge zur Synthese von Vitamin B12: Zum Problem der (CD) -Verknüpfung (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4298). doi : 10.3929/ethz-a-000090323 . hdl : 20.500.11850/132700.
  63. ^ abcdefghijklmn Schilling, Walter (1974). Totalsynthese de vitamina B12. Darstellung von Zwischenprodukten und parcialsynthetische Endstufen (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 5352). doi : 10.3929/ethz-a-000085344 . hdl : 20.500.11850/131064.
  64. ^ abc Eschenmoser, Albert (2015). "Observaciones introductorias sobre la serie de publicaciones 'Corrin Syntheses-Parts I-VI'"". Helvetica Chimica Acta . 98 (11-12): 1475-1482. doi :10.1002/hlca.201400399.
  65. ^ Scheffold, Rolf; Bertele, Erhard; Gschwend, Heinz; Häusermann, Werner; Wehrli, Pío; Huber, Willi; Eschenmoser, Albert (2015). "Síntesis de Corrin. Parte II". Helvetica Chimica Acta . 98 (11-12): 1601-1682. doi : 10.1002/hlca.201200095 .
  66. ^ Pésaro, Mario; Elsinger, Fritz; Abucheos, Helmut; Felner-Caboga, Ivo; Gribi, Hanspeter; Mecha, Alejandro; Gschwend, Heinz; Eschenmoser, Albert (2015). "Síntesis de Corrin. Parte III". Helvetica Chimica Acta . 98 (11-12): 1683-1754. doi :10.1002/hlca.201200308.Blaser, Hans-Ulrich; Winnacker, Ernst-Ludwig ; Fischli, Albert; Hardegger, Bruno; Bormann, Dieter; Hashimoto, Naoto; Schossig, Jürgen; Keese, Reinhart; Eschenmoser, Albert (2015). "Síntesis de Corrin. Parte V". Helvetica Chimica Acta . 98 (11-12): 1845-1920. doi :10.1002/hlca.201300064.
  67. ^ "Colección de investigación de la ETH (anteriormente, colección electrónica de la ETH)". ETH Zurich . Consultado el 25 de enero de 2020 .
  68. ^ Ir a, Toshio (1975). "capítulo 11.34: Síntesis de vitamina B 12 ". En Nakanishi, Koji ; Ir a Toshio; Sho, Ito; Natori, Shinsaku; Nozoe, Shigeo (eds.). Química de Productos Naturales . vol. 2. Tokio: Kodansha/Academic Press. págs. 480–496. ISBN 0-12-513902-0.
  69. ^ Riether, Doris; Mulzer, Johann (2003). "Síntesis total del ácido cobírico: desarrollo histórico e innovaciones sintéticas recientes". Revista Europea de Química Orgánica . 2003 : 30–45. doi :10.1002/1099-0690(200301)2003:1<30::AID-EJOC30>3.0.CO;2-I.
  70. ^ Corey, EJ ; Chow, suroeste; Scherrer, RA (1957). "La síntesis de α-santaleno y de trans-Δ 11,12 -iso-α-santaleno". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 79 (21): 5773–5777. doi :10.1021/ja01578a049.Guha, PC; Bhattachargya, SC (1944). "Serie santalol. II. Síntesis de d- y dl -π-hidroxialcanfor, d- y dl- teresantalol, y ácido d- y dl -tricicloekasantálico". Revista de la Sociedad Química de la India . 21 : 271–280.Corey, EJ ; Ohno, Masaji; Chow, SW; Scherrer, Robert A. (1959). "Escisión catalizada por ácido de triciclenos π-sustituidos. Síntesis de 3,8-ciclocanfor". Revista de la Sociedad Química Americana . 81 (23): 6305–6309. doi :10.1021/ja01532a048.Hasselstrom, Torsten (1931). "Estudios sobre derivados del π-alcanfor. II. La identidad del ácido dihidro-teresantálico con el ácido 7-π-apocamphan-carboxílico". Revista de la Sociedad Química Americana . 53 (3): 1097–1103. doi :10.1021/ja01354a043.
  71. ^ Kaski, BA (1971). Estudios sobre empaquetamiento en cristales moleculares (PhD). Universidad de Harvard. pp. II-1.
  72. ^ Blaser, Hans-Ulrich (1971). Herstellung und Eigenschaften eines metallfreien Corrin-Derivates (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4662). doi : 10.3929/ethz-a-000091385 . hdl : 20.500.11850/133210.
  73. ^ Fischli, Albert (1968). Die Synthese metallfreier Corrine (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4077). doi : 10.3929/ethz-a-000267791 . hdl : 20.500.11850/137445.
  74. ^ Jauernig, D.; Rapp, P.; Ruoff, G. (1973). "5-Nor-, 15-Nor- y 5,15-Dinorcorrinoide". Zeitschrift für fisiologische Chemie de Hoppe-Seyler . 354 (8): 957–966. doi :10.1515/bchm2.1973.354.2.957.
  75. ^ Manasse, O.; Samuel, E. (1902). "Reacción de los Campherchinons". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 35 (3): 3829–3843. doi :10.1002/cber.190203503216.
  76. ^ Mecha, AE; Félix, Dorotea; Steen, Katharina; Eschenmoser, A. (1964). "Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit Hilfe von Acetalen des N,N -Dimethylacetamides. Vorläufige Mitteilung". Helvetica Chimica Acta . 47 (8): 2425–2429. doi :10.1002/hlca.19640470835.Félix, Dorotea; Gschwend-Steen, Katharina; Mecha, AE; Eschenmoser, A. (1969). "Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit 1-Dimethylamino-1-metoxy-äthen". Helvetica Chimica Acta . 52 (4): 1030–1042. doi :10.1002/hlca.19690520418.
  77. ^ Johnson, William Summer ; Werthemann, Lucius; Bartlett, William R.; Brocksom, Timothy J.; Li, Tsung-Tee; Faulkner, D. John; Petersen, Michael R. (1970). "Versión estereoselectiva simple del reordenamiento de Claisen que conduce a enlaces olefínicos trans-trisustituidos. Síntesis de escualeno". Revista de la Sociedad Química Americana . 92 (3): 741–743. doi :10.1021/ja00706a074.Ireland, Robert E.; Mueller, Richard H.; Willard, Alvin K. (1976). "El reordenamiento de Claisen del éster enolato. Control estereoquímico a través de la formación estereoselectiva de enolato". Journal of the American Chemical Society . 98 (10): 2868–2877. doi :10.1021/ja00426a033.
  78. ^ Salvaje, Hans-Jakob (1972). Die Synthese von Corrin-Komplexen durch photochemische A/D-Cycloisosomerisierung (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4848). doi : 10.3929/ethz-a-000090212 . hdl : 20.500.11850/132648.
  79. ^ Gardiner, Maureen; Thomson, Andrew J. (1974). "Propiedades de luminiscencia de algunas metalocorrinas sintéticas". Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions (8): 820–828. doi :10.1039/DT9740000820.
  80. ^ Winnacker, Ernst-Ludwig (1968). Ligandreaktivität synthetischer Kobalt (III) -Corrin-Komplex (PDF) (Doctor). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4177). doi : 10.3929/ethz-a-000150375 . hdl : 20.500.11850/136417.
  81. ^ Bonnett, R.; Godfrey, JM; Math, VB (1971). "Ciano-13-epicobalamina (neovitamina B 12 ) y sus parientes". Revista de la Sociedad Química C: Organic . 22 : 3736–43. doi :10.1039/j39710003736. PMID  5167083.
  82. ^ Kempe, UM; Das Gupta, TK; Blatt, K.; Gygax, P.; Félix, Dorotea; Eschenmoser, A. (1972). "α-cloro-nitrona I: Darstellung und Ag + -induzierte Reaktion mit Olefinen. Über synthetische Methoden, 5. (Vorläufige) Mitteilung". Helvetica Chimica Acta . 55 (6): 2187–2198. doi :10.1002/hlca.19720550640.