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Solitromicina

La solitromicina (nombre comercial Solithera ) es un antibiótico cetólido que se encuentra en desarrollo clínico para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad [1] y otras infecciones. [2]

La solitromicina exhibe una excelente actividad in vitro contra un amplio espectro de patógenos respiratorios grampositivos , [3] [4] incluidas cepas resistentes a macrólidos. [5] La solitromicina tiene actividad contra los patógenos respiratorios grampositivos más comunes y los gramnegativos exigentes, [6] [7] y se está evaluando su utilidad en el tratamiento de la gonorrea .

Estudios preclínicos

Un estudio preclínico in vivo realizado por Jeffrey Keelan en ovejas puede proporcionar un enfoque profiláctico para las infecciones intrauterinas durante el embarazo. Este estudio se llevó a cabo administrando solitromicina a ovejas preñadas, lo que dio como resultado concentraciones efectivas superiores a 30 ng/ml en el plasma fetal, plasma materno y líquido amniótico. Una dosis materna única mantuvo estas concentraciones durante más de 12 horas. [8]

Ensayos clínicos

Estructura

Los estudios de cristalografía de rayos X han demostrado que la solitromicina, el primer fluorocetólido en desarrollo clínico, tiene una tercera región de interacciones con el ribosoma bacteriano, [15] en comparación con dos sitios de unión para otros cetólidos .

El único cetólido comercializado anteriormente , la telitromicina , sufre efectos secundarios raros pero graves . Estudios recientes [16] han demostrado que esto probablemente se debe a la presencia del grupo piridina - imidazol de la cadena lateral de la telitromicina que actúa como antagonista hacia varios receptores nicotínicos de acetilcolina . La solitromicina se diferencia de la telitromicina porque la cadena lateral no antagoniza significativamente los receptores nicotínicos de acetilcolina. [17] En lugar del grupo piridina-imidazol utilizado en la telitromicina, esta molécula tiene una fracción triazol-fenilamina. [ cita requerida ]

Mecanismo de acción

La solitromicina inhibe la traducción bacteriana al unirse al ARN ribosómico 23S , impidiendo que las bacterias causantes sinteticen proteínas. [18]

Efectos secundarios

Durante un estudio clínico, algunos pacientes presentaron niveles elevados de enzimas hepáticas, lo que puede o no indicar hepatotoxicidad . Esto llevó al Comité Asesor de Medicamentos Antimicrobianos de la FDA a votar que el riesgo para el hígado no se ha caracterizado adecuadamente y que es necesario realizar más estudios. En este sentido, la FDA solicita un ensayo de seguridad con 9000 pacientes, además de restringir el medicamento.

Desarrollo

En 2008, se presentaron solicitudes de nuevos fármacos en investigación para cápsulas de solitromicina y una formulación intravenosa. A partir de estudios de farmacocinética , seguridad y eficacia, se encontraron varios problemas. Existe una absorción variable que puede dar lugar a concentraciones subterapéuticas del fármaco e incluso al fracaso de la terapia. Además, existen interacciones farmacológicas significativas que afectan a las concentraciones de solitromicina, así como a las concentraciones de los fármacos agresores. También existe un margen terapéutico estrecho que puede hacer que este fármaco sea difícil de dosificar. [19]

Aspectos comerciales

El plan general de Cempra es desarrollar productos de solitromicina a través de ensayos clínicos en etapas avanzadas y venderlos a su fuerza de ventas basada en hospitales o a través de asociaciones, lo que requeriría negociaciones con compañías farmacéuticas más grandes. [20] Hay varias plantas de fabricación utilizadas, como las instalaciones de fabricación de Wockhardt Limited y Hospira Incorporated, así como Uquifa Laboratories, una instalación alternativa de GMP. [21]

Propiedad intelectual

Debido a que sacar nuevos productos al mercado requiere una inversión significativa de tiempo y dinero, las empresas dan una importancia considerable a la protección de patentes para los nuevos productos. La solitromicina es una nueva entidad química de la biblioteca de compuestos macrólidos que fueron licenciados por Optimer . Está cubierta por una serie de patentes y solicitudes de patentes que reivindican la composición de la materia de la solitromicina. [22] También existen patentes relacionadas con la síntesis y purificación de esta sustancia. Por ejemplo, la patente EP3190122 A1 presenta una ruta de síntesis novedosa y eficiente que evita la necesidad de purificación cromatográfica, lo que ahorra tiempo. [23]

Referencias

  1. ^ Reinert RR (junio de 2004). "Eficacia clínica de los cetólidos en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy . 53 (6): 918–927. doi : 10.1093/jac/dkh169 . PMID  15117934.
  2. ^ "Solitromicina". Cempra . Archivado desde el original el 18 de marzo de 2012.
  3. ^ Woosley LN, Castanheira M , Jones RN (mayo de 2010). "Actividad de CEM-101 contra organismos grampositivos". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 54 (5): 2182–2187. doi :10.1128/AAC.01662-09. PMC 2863667. PMID  20176910 . 
  4. ^ Farrell DJ, Sader HS, Castanheira M, Biedenbach DJ, Rhomberg PR, Jones RN (junio de 2010). "Caracterización antimicrobiana de la actividad de CEM-101 contra patógenos del tracto respiratorio, incluidos los aislados neumocócicos del serogrupo 19A resistentes a múltiples fármacos". Revista internacional de agentes antimicrobianos . 35 (6): 537–543. doi :10.1016/j.ijantimicag.2010.01.026. PMID  20211548.
  5. ^ McGhee P, Clark C, Kosowska-Shick KM, Nagai K, Dewasse B, Beachel L, Appelbaum PC (enero de 2010). "Actividad in vitro de CEM-101 contra Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes con mecanismos definidos de resistencia a macrólidos". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 54 (1): 230–238. doi :10.1128/AAC.01123-09. PMC 2798494. PMID 19884376  . 
  6. ^ Putnam SD, Castanheira M, Moet GJ, Farrell DJ, Jones RN (abril de 2010). "CEM-101, un nuevo fluorocetólido: actividad antimicrobiana contra una colección diversa de bacterias grampositivas y gramnegativas". Microbiología diagnóstica y enfermedades infecciosas . 66 (4): 393–401. doi :10.1016/j.diagmicrobio.2009.10.013. PMID  20022192.
  7. ^ Putnam SD, Sader HS, Farrell DJ, Biedenbach DJ, Castanheira M (enero de 2011). "Caracterización antimicrobiana de la solitromicina (CEM-101), un nuevo fluorocetólido: actividad contra estafilococos y enterococos". Revista internacional de agentes antimicrobianos . 37 (1): 39–45. doi :10.1016/j.ijantimicag.2010.08.021. PMID  21075602.
  8. ^ Keelan JA, Kemp MW, Payne MS, Johnson D, Stock SJ, Saito M, et al. (4 de noviembre de 2013). "La administración materna de solitromicina, un nuevo antibiótico fluoroketolido potente y de amplio espectro, logra protección antimicrobiana fetal e intraamniótica en un modelo de oveja preñada". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 58 (1): 447–454. doi :10.1128/AAC.01743-13. PMC 3910757. PMID  24189250 . 
  9. ^ "La administración intravenosa (IV) de solitromicina (CEM-101) de Cempra Pharmaceutical demuestra una excelente tolerabilidad sistémica en un ensayo clínico de fase 1". 7 de mayo de 2011.
  10. ^ "El compuesto antibiótico Cempra es tan eficaz y seguro como la levofloxacina". 15 de septiembre de 2011.
  11. ^ http://investor.cempra.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=889300. 4 de enero de 2015 Archivado el 25 de marzo de 2015 en Wayback Machine.
  12. ^ http://investor.cempra.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=920866. 7 de julio de 2015 Archivado el 8 de septiembre de 2015 en Wayback Machine.
  13. ^ "Cempra anuncia resultados clínicos positivos de primera línea de la fase 3 para solitromicina intravenosa en el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (NASDAQ:CEMP)". Archivado desde el original el 5 de enero de 2016. Consultado el 3 de marzo de 2016 .
  14. ^ "Cempra anuncia la aceptación por parte de la FDA de las nuevas aplicaciones farmacológicas de Solithera™ en el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (NASDAQ:CEMP)". Archivado desde el original el 9 de julio de 2016. Consultado el 9 de julio de 2016 .
  15. ^ Llano-Sotelo B, Dunkle J, Klepacki D, Zhang W, Fernandes P, Cate JH, Mankin AS (diciembre de 2010). "Unión y acción de CEM-101, un nuevo antibiótico fluorocetólido que inhibe la síntesis de proteínas". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 54 (12): 4961–4970. doi :10.1128/AAC.00860-10. PMC 2981243. PMID 20855725  . 
  16. ^ Bertrand D, Bertrand S, Neveu E, Fernandes P (diciembre de 2010). "Caracterización molecular de las actividades no deseadas de la telitromicina: un papel potencial de los receptores nicotínicos de acetilcolina". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 54 (12): 5399–5402. doi :10.1128/AAC.00840-10. PMC 2981250. PMID  20855733 . 
  17. ^ Fernandes P, Martens E, Bertrand D, Pereira D (diciembre de 2016). "El viaje de la solitromicina: todo está en la química". Química bioorgánica y medicinal . 24 (24): 6420–6428. doi : 10.1016/j.bmc.2016.08.035 . PMID  27595539.
  18. ^ Owens B (marzo de 2017). "El rechazo a la solitromicina enfría el sector de los antibióticos". Nature Biotechnology . 35 (3): 187–188. doi :10.1038/nbt0317-187. PMID  28267725. S2CID  3648650.
  19. ^ "Documento informativo de la FDA sobre cápsulas orales e inyecciones de solitromicina para la reunión del Comité Asesor de Medicamentos Antimicrobianos (AMDAC)" (PDF) . www.fda.gov . Consultado el 31 de octubre de 2017 .
  20. ^ "Informe anual de Cempra". investor.cempra.com . Archivado desde el original el 5 de octubre de 2015. Consultado el 30 de octubre de 2017 .
  21. ^ "Cempra recibe una carta de respuesta completa de la FDA para las NDA de solitromicina (NASDAQ:CEMP)". investor.cempra.com . Archivado desde el original el 2017-07-04 . Consultado el 2017-10-31 .
  22. ^ "Cempra, Inc. - Informe anual". investor.cempra.com . Archivado desde el original el 2015-10-05 . Consultado el 2017-10-30 .
  23. ^ EP 3190122, "Una nueva vía sintética hacia la solitromicina y su purificación", publicada el 12 de julio de 2017