Un péptido señal (a veces denominado secuencia señal , señal de direccionamiento , señal de localización , secuencia de localización , péptido de tránsito , secuencia líder o péptido líder ) es un péptido corto (generalmente de 16 a 30 aminoácidos de longitud) [1] presente en el extremo N- terminal (u ocasionalmente de manera no clásica en el extremo C terminal [2] o internamente) de la mayoría de las proteínas recientemente sintetizadas que están destinadas a la vía secretora . [3] Estas proteínas incluyen aquellas que residen dentro de ciertos orgánulos (el retículo endoplásmico , Golgi o endosomas ), secretadas por la célula o insertadas en la mayoría de las membranas celulares. Aunque la mayoría de las proteínas unidas a membrana de tipo I tienen péptidos señal, la mayoría de las proteínas unidas a membrana de tipo II y de múltiples extensiones están dirigidas a la vía secretora por su primer dominio transmembrana , que bioquímicamente se parece a una secuencia señal excepto que no está escindida. Son una especie de péptido diana .
Los péptidos señal funcionan para incitar a una célula a translocar la proteína, generalmente a la membrana celular. En los procariotas , los péptidos señal dirigen la proteína recién sintetizada al canal conductor de proteínas SecYEG, que está presente en la membrana plasmática . En eucariotas existe un sistema homólogo , donde el péptido señal dirige la proteína recién sintetizada al canal Sec61, que comparte homología estructural y de secuencia con SecYEG, pero está presente en el retículo endoplásmico. [4] Tanto el canal SecYEG como el Sec61 se conocen comúnmente como translocón , y el tránsito a través de este canal se conoce como translocación. Mientras las proteínas secretadas atraviesan el canal, los dominios transmembrana pueden difundirse a través de una puerta lateral en el translocón para dividirse en la membrana circundante.
El núcleo del péptido señal contiene una larga extensión de aminoácidos hidrofóbicos (de aproximadamente 5 a 16 residuos de longitud) [5] que tiene tendencia a formar una única hélice alfa y también se conoce como "región h". Además, muchos péptidos señal comienzan con un tramo corto de aminoácidos cargados positivamente, lo que puede ayudar a imponer la topología adecuada del polipéptido durante la translocación mediante lo que se conoce como la regla del interior positivo . [6] Debido a su ubicación cercana al extremo N, se la llama "región n". Al final del péptido señal suele haber un tramo de aminoácidos que la peptidasa señal reconoce y escinde y, por tanto, se denomina sitio de escisión. Este sitio de escisión está ausente en los dominios transmembrana que sirven como péptidos señal, a los que a veces se hace referencia como secuencias de anclaje señal. La peptidasa señal puede escindirse durante o después de completarse la translocación para generar un péptido señal libre y una proteína madura. A continuación, los péptidos señal libres son digeridos por proteasas específicas. Además, diferentes tipos de péptidos señal apuntan a diferentes ubicaciones objetivo. Por ejemplo, la estructura de un péptido diana dirigido al entorno mitocondrial difiere en términos de longitud y muestra un patrón alterno de pequeños tramos hidrofóbicos y cargados positivamente. Los péptidos señal que apuntan al núcleo se pueden encontrar tanto en el extremo N como en el extremo C de una proteína y, en la mayoría de los casos, se retienen en la proteína madura.
Es posible determinar la secuencia de aminoácidos del péptido señal N-terminal mediante degradación de Edman , un procedimiento cíclico que escinde los aminoácidos uno a la vez. [7] [8]
Tanto en procariotas como en eucariotas, las secuencias señal pueden actuar de forma cotraduccional o postraduccional.
La vía cotraduccional se inicia cuando el péptido señal emerge del ribosoma y es reconocido por la partícula de reconocimiento de señales (SRP). [9] Luego, la SRP detiene la traducción adicional (la detención de la traducción solo ocurre en eucariotas) y dirige el complejo secuencia señal-ribosoma-ARNm al receptor SRP , que está presente en la superficie de la membrana plasmática (en procariotas) o del RE ( en eucariotas). [10] Una vez que se completa la orientación a la membrana, la secuencia señal se inserta en el translocón. Luego, los ribosomas se acoplan físicamente a la cara citoplasmática del translocón y se reanuda la síntesis de proteínas. [11]
La vía postraduccional se inicia una vez completada la síntesis de proteínas. En procariotas, la secuencia señal de los sustratos postraduccionales es reconocida por la proteína chaperona SecB que transfiere la proteína a la ATPasa SecA , que a su vez bombea la proteína a través del translocón. Aunque se sabe que la translocación postraduccional ocurre en eucariotas, no se comprende bien. Se sabe que en la levadura la translocación postraduccional requiere el translocón y dos proteínas adicionales unidas a la membrana, Sec62 y Sec63 . [12]
Los péptidos señal son extremadamente heterogéneos, muchos procarióticos y eucariotas son funcionalmente intercambiables dentro o entre especies y todos determinan la eficiencia de la secreción de proteínas. [13] [14] [15]
En los vertebrados, la región del ARNm que codifica el péptido señal (es decir, la región codificante de la secuencia señal, o SSCR) puede funcionar como un elemento de ARN con actividades específicas. Los SSCR promueven la exportación de ARNm nuclear y la localización adecuada en la superficie del retículo endoplásmico. Además, los SSCR tienen características de secuencia específicas: tienen un bajo contenido de adenina , están enriquecidos en ciertos motivos y tienden a estar presentes en el primer exón con una frecuencia mayor de lo esperado. [16] [17]
Las proteínas sin péptidos señal también pueden secretarse mediante mecanismos no convencionales. Por ejemplo, interleucina, galectina. [18] El proceso por el cual dichas proteínas secretoras obtienen acceso al exterior celular se denomina secreción de proteínas no convencionales (UPS). En las plantas, incluso el 50% de las proteínas secretadas pueden depender del UPS. [19]
Los péptidos señal suelen estar situados en el extremo N de las proteínas. Algunos tienen péptidos señal internos o C-terminales (ejemplos: señal de direccionamiento peroxisomal y señal de localización nuclear). La estructura de estos péptidos señal no clásicos difiere enormemente de la de los péptidos señal N-terminales. [2]
Los péptidos señal no deben confundirse con los péptidos líderes a veces codificados por el ARNm líder, aunque a veces se hace referencia ambiguamente a ambos como "péptidos líderes". Estos otros péptidos líderes son polipéptidos cortos que no funcionan en la localización de proteínas, sino que pueden regular la transcripción o traducción de la proteína principal y no forman parte de la secuencia proteica final. Este tipo de péptido líder se refiere principalmente a una forma de regulación genética que se encuentra en las bacterias, aunque se utiliza un mecanismo similar para regular los genes eucarióticos, que se conoce como uORF (marcos de lectura abiertos ascendentes).