El retículo sarcoplásmico ( SR ) es una estructura unida a una membrana que se encuentra dentro de las células musculares y que es similar al retículo endoplasmático liso de otras células . La función principal del SR es almacenar iones de calcio (Ca 2+ ). Los niveles de iones de calcio se mantienen relativamente constantes, siendo la concentración de iones de calcio dentro de una célula 10.000 veces menor que la concentración de iones de calcio fuera de la célula. [1] Esto significa que pequeños aumentos en los iones de calcio dentro de la célula se detectan fácilmente y pueden provocar cambios celulares importantes (se dice que el calcio es un segundo mensajero ). El calcio se utiliza para producir carbonato de calcio (que se encuentra en la tiza) y fosfato de calcio , dos compuestos que el cuerpo utiliza para producir dientes y huesos . Esto significa que demasiado calcio dentro de las células puede provocar el endurecimiento ( calcificación ) de ciertas estructuras intracelulares, incluidas las mitocondrias , [2] lo que lleva a la muerte celular. Por lo tanto, es vital que los niveles de iones de calcio se controlen estrechamente y puedan liberarse en la célula cuando sea necesario y luego eliminarse de la célula.
El retículo sarcoplásmico es una red de túbulos que se extienden a lo largo de las células musculares , envolviendo (pero sin contacto directo) las miofibrillas (unidades contráctiles de la célula). Las células del músculo cardíaco y esquelético contienen estructuras llamadas túbulos transversales (túbulos T) , que son extensiones de la membrana celular que viajan hacia el centro de la célula. Los túbulos T están estrechamente asociados con una región específica del SR, conocida como cisternas terminales en el músculo esquelético, con una distancia de aproximadamente 12 nanómetros que los separa. Este es el sitio principal de liberación de calcio. [3] Los SR longitudinales son proyectos más delgados, que discurren entre las cisternas terminales/SR de unión, y son el lugar donde los canales iónicos necesarios para la absorción de iones calcio son más abundantes. [4] Estos procesos se explican con más detalle a continuación y son fundamentales para el proceso de acoplamiento excitación-contracción en el músculo esquelético , cardíaco y liso .
El SR contiene bombas de canales iónicos , dentro de su membrana que se encargan de bombear Ca 2+ hacia el SR. Como la concentración de iones de calcio dentro del SR es mayor que en el resto de la célula, los iones de calcio no fluirán libremente hacia el SR y, por lo tanto, se requieren bombas que utilicen energía, que obtienen de una molécula llamada trifosfato de adenosina (ATP). ) . Estas bombas de calcio se denominan ATPasas Ca 2+ del retículo sarco(endo)plasmático (SERCA) . Hay una variedad de formas diferentes de SERCA, y SERCA 2a se encuentra principalmente en el músculo cardíaco y esquelético. [5]
SERCA consta de 13 subunidades (etiquetadas como M1-M10, N, P y A). Los iones de calcio se unen a las subunidades M1-M10 (que se encuentran dentro de la membrana), mientras que el ATP se une a las subunidades N, P y A (que se encuentran fuera de la SR). Cuando 2 iones de calcio, junto con una molécula de ATP, se unen al lado citosólico de la bomba (es decir, la región de la bomba fuera del SR), la bomba se abre. Esto ocurre porque el ATP (que contiene tres grupos fosfato ) libera un único grupo fosfato (convirtiéndose en difosfato de adenosina ). El grupo fosfato liberado luego se une a la bomba, lo que hace que ésta cambie de forma. Este cambio de forma hace que el lado citosólico de la bomba se abra, permitiendo la entrada de dos Ca 2+ . Luego, el lado citosólico de la bomba se cierra y el lado del retículo sarcoplásmico se abre, liberando Ca 2+ en el SR. [6]
Se ha demostrado que una proteína que se encuentra en el músculo cardíaco, llamada fosfolambán (PLB), impide que SERCA funcione. Lo hace uniéndose a SERCA y disminuyendo su atracción (afinidad) por el calcio, evitando así la absorción de calcio en el SR. No eliminar el Ca 2+ del citosol impide la relajación muscular y por lo tanto significa que también hay una disminución en la contracción muscular. Sin embargo, moléculas como la adrenalina y la noradrenalina pueden evitar que PLB inhiba SERCA. Cuando estas hormonas se unen a un receptor, llamado adrenoceptor beta 1 , ubicado en la membrana celular, producen una serie de reacciones (conocidas como vía del AMP cíclico ) que produce una enzima llamada proteína quinasa A (PKA) . La PKA puede agregar un fosfato al PLB (esto se conoce como fosforilación), evitando que inhiba SERCA y permitiendo la relajación muscular. [7]
Dentro del SR hay una proteína llamada calsequestrina . Esta proteína puede unirse a alrededor de 50 Ca 2+ , lo que disminuye la cantidad de Ca 2+ libre dentro del SR (ya que se une más a la calsecuestrina). [8] Por lo tanto, se puede almacenar más calcio (se dice que la calsecuestrina es un tampón). Se localiza principalmente dentro del espacio de unión SR/luminal, en estrecha asociación con el canal de liberación de calcio (descrito más adelante). [9]
La liberación de iones de calcio del SR ocurre en las cisternas terminales /SR de unión a través de un receptor de rianodina (RyR) y se conoce como chispa de calcio . [10] Hay tres tipos de receptores de rianodina, RyR1 (en el músculo esquelético ), RyR2 (en el músculo cardíaco ) y RyR3 (en el cerebro ). [11] La liberación de calcio a través de los receptores de rianodina en el SR se desencadena de manera diferente en diferentes músculos. En el músculo cardíaco y liso, un impulso eléctrico ( potencial de acción ) hace que los iones de calcio ingresen a la célula a través de un canal de calcio tipo L ubicado en la membrana celular (músculo liso) o en la membrana del túbulo T (músculo cardíaco). Estos iones de calcio se unen y activan el RyR, produciendo un mayor aumento del calcio intracelular. Sin embargo, en el músculo esquelético, el canal de calcio tipo L está unido al RyR. Por lo tanto, la activación del canal de calcio tipo L, a través de un potencial de acción, activa el RyR directamente, provocando la liberación de calcio (consulte chispas de calcio para obtener más detalles). [12] Además, la cafeína (que se encuentra en el café) puede unirse a RyR y estimularlo. La cafeína hace que el RyR sea más sensible al potencial de acción (músculo esquelético) o al calcio (músculo cardíaco o liso), produciendo así chispas de calcio con mayor frecuencia (esto es parcialmente responsable del efecto de la cafeína sobre la frecuencia cardíaca). [13]
Triadin y Junctin son proteínas que se encuentran dentro de la membrana SR y que están unidas al RyR. La función principal de estas proteínas es anclar la calsecuestrina (ver arriba) al receptor de rianodina. En niveles de calcio SR "normales" (fisiológicos), la calsequestrina se une al RyR, Triadin y Junctin, lo que impide que el RyR se abra. [14] Si la concentración de calcio dentro del SR cae demasiado baja, habrá menos calcio unido a la calsecuestrina. Esto significa que hay más espacio en la calsecuestrina para unirse al receptor de junctina, triadina y rianodina, por lo que se une más estrechamente. Sin embargo, si el calcio dentro del SR aumenta demasiado, se une más calcio a la calsecuestrina y, por lo tanto, se une con menos fuerza al complejo junctina-triadina-RyR. Por tanto, el RyR puede abrirse y liberar calcio en la célula. [15]
Además de los efectos que la PKA tuvo sobre el fosfolambán (ver arriba) que resultaron en una mayor relajación del músculo cardíaco, la PKA (así como otra enzima llamada calmodulina quinasa II ) también puede fosforilar los receptores de rianodina. Cuando están fosforilados, los RyR son más sensibles al calcio, por lo que se abren con más frecuencia y durante períodos de tiempo más prolongados. Esto aumenta la liberación de calcio del SR, aumentando la velocidad de contracción. [16] Por lo tanto, en el músculo cardíaco , la activación de la PKA , a través de la vía del AMP cíclico , da como resultado un aumento de la contracción muscular (a través de la fosforilación de RyR2 ) y una mayor relajación (a través de la fosforilación de fosfolambano ), lo que aumenta la frecuencia cardíaca.
El mecanismo detrás de la terminación de la liberación de calcio a través del RyR aún no se comprende completamente. Algunos investigadores creen que se debe al cierre aleatorio de los receptores de rianodina (conocido como desgaste estocástico), o a que los receptores de rianodina se vuelven inactivos después de una chispa de calcio, [17] mientras que otros creen que una disminución en el calcio SR hace que los receptores se cierren ( ver chispas de calcio para más detalles).
La degradación del retículo sarcoplásmico, junto con la consiguiente liberación de calcio, contribuye de manera importante al rigor mortis , el endurecimiento de los músculos después de la muerte.
Un aumento de la concentración de calcio en el sarcoplasma también puede provocar rigidez muscular.