La síntesis de piridina de Kröhnke es una reacción en síntesis orgánica entre sales de metilcetona de α-piridinio y compuestos carbonílicos α, β-insaturados utilizados para generar piridinas altamente funcionalizadas . Las piridinas se encuentran ampliamente en productos naturales y sintéticos, por lo que existe un gran interés en las rutas para su síntesis. El método lleva el nombre de Fritz Kröhnke.
En su trabajo en la Universidad de Giessen , Kröhnke observó la condensación de sales de metilcetona de α-piridinio 1 con compuestos de carbonilo α,β-insaturados 2 mediante una reacción de Michael cuando se tratan con acetato de amonio para dar piridinas 2,4,6-trisustituidas en alta rinde en condiciones de reacción suaves. [1] Los intermedios propuestos, el compuesto 1, 5-dicarbonilo 3 , no se han aislado. [2] Desde su descubrimiento, la síntesis de Kröhnke ha disfrutado de una amplia aplicabilidad en la preparación de derivados de di, tri y tetrapiridina, demostrando una serie de ventajas sobre reacciones relacionadas, como la síntesis de piridina de Hantzsch .
El mecanismo de la síntesis de piridina de Kröhnke comienza con la enolización de la α-piridinio metil cetona 4 seguida de la adición 1,4 a la cetona α, β-insaturada 5 para formar el aducto de Michael 6 , que inmediatamente tautomeriza al 1,5-dicarbonilo. 7 . La adición de amoníaco a 7 seguida de la deshidratación a través de 8 genera el intermedio imina 9. [3] [4] El intermedio imina luego se desprotona para formar enamina 10 y se cicla con el carbonilo para generar el intermedio 11 . Luego, el catión piridinio se elimina para formar hidroxidienamina 12 . La aromatización de 12 mediante la pérdida posterior de agua genera el heterociclo de piridina 13 deseado .
Los materiales de partida para la síntesis de Kröhnke suelen ser fáciles de preparar, lo que aumenta la conveniencia y el amplio alcance del método. La preparación de las sales de α-piridinio metil cetona se puede lograr fácilmente mediante el tratamiento de la correspondiente bromometil cetona con piridina. Las cetonas α,β-insaturadas suelen estar disponibles comercialmente o pueden prepararse usando varios métodos conocidos. Además, las bases de Mannich también se pueden utilizar como aceptor de Michael para el esquema, diversificando aún más el alcance de los materiales de partida que se pueden incorporar al esquema de Kröhnke. [5]
Las condiciones de reacción para la síntesis de Kröhnke son generalmente fáciles y las reacciones a menudo se desarrollan con altos rendimientos con temperaturas de reacción que generalmente no exceden los 140 °C. [6] La síntesis de Kröhnke generalmente se realiza en ácido acético glacial o metanol, pero también se puede realizar en condiciones acuosas y, más recientemente, en condiciones sin disolventes.
También se ha demostrado que los compuestos de 1,3-dicarbonilo son materiales de partida viables en lugar de las sales de metilcetona de α-piridinio. [7] Por ejemplo, el tratamiento de 1,3-dicetona 14 con una base en etanol seguido de acetato de amonio, ácido acético, la enona correspondiente y un ácido de Lewis produce 3-aciltriarilpiridinas de la forma 15 . Estas acilpiridinas son intermediarios atractivos porque tienen un mango electrófilo que permite incorporar una funcionalidad adicional a la molécula. Esto permite la construcción sencilla de sistemas poliarílicos complejos, un método atractivo para la síntesis de bibliotecas de dianas farmacológicas que contienen restos de piridina funcionalizados.
La síntesis de Kröhnke para producir piridinas posee una serie de ventajas concisas sobre otros métodos. A diferencia de la síntesis de Hantzsch, [8] el método de Kröhnke no requiere oxidación para generar el producto deseado ya que la α-piridinio metil cetona ya posee el estado de oxidación correcto.
Otra ventaja de la síntesis de Kröhnke es su alta economía atómica . Por ejemplo, la síntesis de Chichibabin requiere 2 equivalentes de material de partida insaturado. [9] Además, los subproductos de la síntesis de Kröhnke son agua y piridina, que permiten protocolos de análisis y purificación sencillos. A diferencia de métodos comparables para la síntesis de piridina, la síntesis de Kröhkne se beneficia de ser una síntesis de alto rendimiento en un solo recipiente, lo que en última instancia permite la abreviatura de rutas sintéticas y simplifica aún más la catalogación combinatoria de bibliotecas.
El amplio alcance de la síntesis de piridina de Kröhnke la ha hecho particularmente útil para la síntesis de sistemas poliarílicos que incluyen también restos de piridilo, tienilo y furanilo . El método tolera una amplia gama de sustituyentes arilo tanto en el fragmento de metilcetona de α-piridinio como en los compuestos carbonílicos α,β-insaturados y, por lo tanto, puede usarse para generar un amplio catálogo de sistemas poliarílicos. Además, los grupos aceptores de electrones y los grupos donadores de electrones en los sustituyentes arilo entrantes son bien tolerados. La síntesis de Kröhnke también puede emplear sustituyentes alquilo y vinilo dando también rendimientos de moderados a buenos. [10] Debido a su amplio alcance, el método de Kröhnke ha tenido una amplia aplicabilidad para la síntesis de bipiridinas ( 16 ), terpiridinas ( 17 ), cuaterpiridinas ( 18 ) e incluso hasta septipiridinas ( 19 ), como se muestra a continuación. [11]
El método de Kröhnke se caracteriza por una síntesis sin disolventes de triarilpiridinas que se realiza mediante un homoacoplamiento de dos compuestos carbonílicos α, β-insaturados sustituidos con diarilo. [12] Esta estrategia ofrece un medio sencillo para la preparación de sistemas de piridnil arilo que son fragmentos importantes de muchos armazones de fármacos útiles.
En 1992, Robinson y sus colaboradores desarrollaron una síntesis de piridina similar utilizando enaminonitrilos como uno de los fragmentos de tres carbonos en lugar de una α-piridinio metil cetona. [13] Esta mejora aumenta la reactividad del sistema y permite la formación de piridinas completamente sustituidas, mientras que el uso de una α-piridinio metil cetona requiere que la posición 3 o 5 de la piridina resultante no esté sustituida. La condensación de Kröhnke de enaminonitrilo 20 con enona 21 produjo piridina fundida 22 .
El mecanismo de esta reacción de tipo Kröhnke probablemente se produce a través de una cianamida viníloga 23 que sufre eliminación de ácido cianhídrico , desprotonación para formar enamina 24 y ciclación para formar el intermediario 25 , que luego se deshidrata para formar el producto de piridina deseado.
Un método limpio de Kröhnke en un solo recipiente en medio acuoso genera 4'-aril-2,2':6',2''-terpiridinas. [14] La reacción del aril aldehído 26 con dos equivalentes de 2-acetilpiridina ( 27 ) produjo terpiridinas de la forma 28 .
Además de las variaciones del método original, se han empleado varios estudios combinatorios que utilizan la síntesis de Kröhnke y sus variaciones para sintetizar vastas bibliotecas de piridinas altamente funcionalizadas. Janda y sus compañeros de trabajo utilizaron el esquema de reacción general de Kröhnke para generar una biblioteca de 220 compuestos. [15] Se acoplaron varias metilcetonas 29 y aldehídos 30 mediante condensación aldólica para dar enonas de la forma 31 . Estos compuestos luego se hicieron reaccionar con varias α-piridinio metil cetonas 32 para dar la piridina trisustituida 33 deseada .
En 2009, Tu y sus compañeros de trabajo desarrollaron una estrategia combinatoria de 3 fragmentos en un solo recipiente para desarrollar 3-cianoterpiridinas 34 y 1-amino-2-acilterpiridinas 35 . [16] Estas variaciones combinatorias de la reacción de Kröhnke proporcionan una estrategia sintética eficiente para estructuras de poliarilpiridina. Esta metodología también sería ventajosa para ensayos biológicos y experimentos de detección.
La metodología de Kröhnke también se ha utilizado para generar una serie de ligandos de unión a metales interesantes, ya que los complejos de polipiridilo como la bipiridina (bipy) se han utilizado ampliamente como ligandos. La síntesis de Kröhnke se utilizó para preparar una familia de ligandos de tipo N, S basados en tetrahidroquinolina. [17] Se hizo reaccionar 2-tiofenilacetofenona ( 36 ) con yodo gaseoso y piridina con rendimiento cuantitativo para generar yoduro de acilmetilpiridinio 37 . La reacción con una cetona quiral cíclica α,β-insaturada derivada de 2-(+)-careno produjo el ligando tipo N,S deseado 38 .
Se han preparado nuevos ligandos P, N quirales utilizando el método de Kröhnke. [18] La sal de acilcetona de α-piridinio 39 se ciclizó con derivado de pinocarvona 40 para generar piridina 41 . La posición bencílico de 41 se metiló y la posterior reacción de SnAr con difenilfosfuro de potasio para generar el ligando 42 .
La reacción de Kröhnke también ha tenido aplicabilidad en la síntesis de varios compuestos biológicamente activos además de los catalogados en estudios combinatorios. Kelly y sus compañeros de trabajo desarrollaron una ruta hacia el ciclo-2,2′:4′,4′′:2′′,2′′′:4′′′,4′′′′:2′′′′,2 '''''':4'''''',4-sexipiridina utilizando las reacciones de Kröhnke como paso clave de macrociclación . [19] El complejo de polipiridina 43 se trató con N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano húmedo seguido de piridina para generar la sal de acilmetilpiridinio 44 que luego puede someterse a la macrociclación en condiciones estándar para producir el producto deseado 45 . El método de Kröhnke en esta síntesis fue crucial debido al fracaso de otras técnicas de ciclación como el acoplamiento de Glaser o el acoplamiento de Ullmann .
Otro uso de la síntesis de piridina de Kröhnke fue la generación de varias piridinas 2,4,6-trisustituidas que se investigaron como posibles inhibidores de la topoisomerasa 1. [20] Se trató 2-acetiltiofeno ( 46 ) con yodo y piridina para generar α-piridinio acilcetona 47 . La reacción con el aceptor de Michael 48 en condiciones estándar produjo la piridina 49 funcionalizada con un rendimiento total del 60 %.
En última instancia, la síntesis de piridina de Kröhnke ofrece un enfoque sencillo y directo para la síntesis de una amplia gama de piridinas funcionalizadas y sistemas poliarílicos. La metodología de Kröhnke se ha aplicado a una serie de estrategias hacia ligandos interesantes y moléculas biológicamente relevantes. Además, la reacción de Kröhnke y sus variaciones ofrecen una serie de ventajas que los métodos alternativos a la síntesis de piridina, que van desde variaciones en un solo recipiente sin disolventes orgánicos hasta una alta economía atómica.