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Síntesis de indol de Fischer

La síntesis de indol de Fischer es una reacción química que produce el heterociclo aromático indol a partir de una fenilhidrazina (sustituida) y un aldehído o cetona en condiciones ácidas . [1] [2] La reacción fue descubierta en 1883 por Emil Fischer . Hoy en día, los fármacos antimigrañosos de la clase de los triptanos se sintetizan a menudo mediante este método.

La síntesis de indol de Fischer
La síntesis de indol de Fischer

Esta reacción puede ser catalizada por ácidos de Brønsted como HCl , H2SO4 , ácido polifosfórico y ácido p-toluenosulfónico o ácidos de Lewis como trifluoruro de boro , cloruro de zinc y cloruro de aluminio .

Se han publicado varias revisiones. [3] [4] [5]

Mecanismo de reacción

La reacción de una fenilhidrazina (sustituida) con un carbonilo (aldehído o cetona) forma inicialmente una fenilhidrazina que se isomeriza a la enamina respectiva (o 'eno-hidrazina'). Después de la protonación , se produce una transposición cíclica [3,3]-sigmatrópica que produce una diimina . La diimina resultante forma un aminoacetal cíclico (o aminal ), que bajo catálisis ácida elimina NH 3 , lo que da como resultado el indol aromático energéticamente favorable.

El mecanismo de la síntesis del indol de Fischer

Los estudios de marcado isotópico muestran que el nitrógeno arílico (N1) de la fenilhidrazina de partida se incorpora al indol resultante. [6] [7]

Modificación de Buchwald

Mediante una reacción catalizada por paladio , la síntesis de indol de Fischer se puede efectuar mediante el acoplamiento cruzado de bromuros de arilo e hidrazonas. [8] Este resultado respalda la intermediación propuesta anteriormente como intermediarios de hidrazona en la síntesis clásica de indol de Fischer. Estas N -arilhidrazonas experimentan intercambio con otras cetonas, lo que amplía el alcance de este método.

La modificación de Buchwald de la síntesis de indol de Fischer
La modificación de Buchwald de la síntesis de indol de Fischer


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Véase también

Reacciones relacionadas

Referencias

  1. ^ Fischer, E.; Jourdan, F. (1883). "Ueber die Hydrazine der Brenztraubensäure". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 16 (2): 2241–2245. doi :10.1002/cber.188301602141.
  2. ^ Fischer, E.; Hess, O. (1884). "Síntesis de Indolderivaten". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 17 (1): 559–568. doi :10.1002/cber.188401701155.
  3. ^ van Order, RB; Lindwall, HG (1942). "Indole". Chemical Reviews . 30 (1): 69–96. doi :10.1021/cr60095a004.
  4. ^ Robinson, B. (1963). "La síntesis de indol de Fischer". Chemical Reviews . 63 (4): 373–401. doi :10.1021/cr60224a003.
  5. ^ Robinson, B. (1969). "Estudios sobre la síntesis de indol de Fischer". Chemical Reviews . 69 (2): 227–250. doi :10.1021/cr60258a004.
  6. ^ Allen, CFH; Wilson, CV (1943). "El uso de N 15 como elemento trazador en reacciones químicas. El mecanismo de la síntesis de indol de Fischer". Revista de la Sociedad Química Americana . 65 (4): 611–612. doi :10.1021/ja01244a033.
  7. ^ Clusio, K.; Weisser, HR (1952). "Reaktionen mit 15 N. III. Zum Mechanismus der Fischer'schen Indolsynthese". Helvetica Chimica Acta . 35 (1): 400–406. doi :10.1002/hlca.19520350151.
  8. ^ Wagaw, S.; Yang, BH; Buchwald, SL (1998). "Una estrategia catalizada por paladio para la preparación de indoles: una nueva forma de entrar en la síntesis de indoles de Fischer". Journal of the American Chemical Society . 120 (26): 6621–6622. doi :10.1021/ja981045r.
  9. ^ Susick, Robert B.; Morrill, Lucas A.; Picazo, Elias; Garg, Neil K. (enero de 2017). "Perdón por la interrupción: una modificación de la venerable reacción de Fischer para la síntesis de heterociclos y productos naturales". Synlett . 28 (1): 1–11. doi :10.1055/s-0036-1588372. ISSN  0936-5214. PMC 5846481 . PMID  29540961. 
  10. ^ Picazo, Elias; Morrill, Lucas A.; Susick, Robert B.; Moreno, Jesus; Smith, Joel M.; Garg, Neil K. (23 de mayo de 2018). "Síntesis totales enantioselectivas de alcaloides de akuammilina que contienen metanoquinolizidina y estudios relacionados". Revista de la Sociedad Química Americana . 140 (20): 6483–6492. doi :10.1021/jacs.8b03404. ISSN  0002-7863. PMC 6085837. PMID 29694031  . 
  11. ^ Moreno, Jesús; Picazo, Elías; Morrill, Lucas A.; Smith, Joel M.; Garg, Neil K. (3 de febrero de 2016). "Síntesis totales enantioselectivas de alcaloides de akuammilina (+)-estrictamina, (−)-2( S )-catafolina y (−)-aspidofilina A". Revista de la Sociedad Química Americana . 138 (4): 1162–1165. doi :10.1021/jacs.5b12880. ISSN  0002-7863. PMC 5154302. PMID 26783944  . 
  12. ^ Smith, Joel M.; Moreno, Jesús; Boal, Ben W.; Garg, Neil K. (18 de septiembre de 2015). "Indolizaciones de Fischer como plataforma estratégica para la síntesis total de picrinina". Revista de química orgánica . 80 (18): 8954–8967. doi :10.1021/acs.joc.5b00872. ISSN  0022-3263. PMID  26134260.
  13. ^ Smith, Joel M.; Moreno, Jesus; Boal, Ben W.; Garg, Neil K. (7 de enero de 2015). "Reacciones en cascada: una fuerza impulsora en la síntesis total de alcaloides de akuammilina". Angewandte Chemie International Edition . 54 (2): 400–412. doi :10.1002/anie.201406866. ISSN  1433-7851. PMID  25346244.
  14. ^ Bilousova, Tina; Simmons, Bryan J.; Knapp, Rachel R.; Elías, Chris J.; Campaña, Jesús; Melnik, Mijaíl; Chandra, Sujyoti; Focht, Samantha; Zhu, Chunni; Vadivel, Kanagasabai; Jagodzinska, Barbara; Cohn, Whitaker; Spilman, Patricia; Gylys, Karen H.; Garg, Neil K. (19 de junio de 2020). "Inhibidores duales neutros de esfingomielinasa-2 / acetilcolinesterasa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer". Biología Química ACS . 15 (6): 1671–1684. doi :10.1021/acschembio.0c00311. ISSN  1554-8929. PMC 8297715 . PMID  32352753.