La síntesis de éter de Williamson es una reacción orgánica que forma un éter a partir de un organohaluro y un alcohol desprotonado ( alcóxido ). Esta reacción fue desarrollada por Alexander Williamson en 1850. [2] Por lo general, implica la reacción de un ion alcóxido con un haluro de alquilo primario a través de una reacción S N 2 . Esta reacción es importante en la historia de la química orgánica porque ayudó a demostrar la estructura de los éteres .
El mecanismo general de reacción es el siguiente: [3]
Un ejemplo es la reacción del etóxido de sodio con cloroetano para formar éter dietílico y cloruro de sodio:
La reacción del éter de Williamson sigue un mecanismo de sustitución nucleofílica bimolecular (SN 2 ). En un mecanismo de reacción SN 2 , hay un ataque posterior de un electrófilo por un nucleófilo y se produce en un mecanismo concertado (todos a la vez). Para que se produzca la reacción SN 2 , debe haber un buen grupo saliente que sea fuertemente electronegativo, normalmente un haluro. [4]
En la reacción del éter de Williamson hay un ion alcóxido (RO − ) que actúa como nucleófilo, atacando al carbono electrófilo con el grupo saliente, que en la mayoría de los casos es un tosilato de alquilo o un haluro de alquilo. El sitio de salida debe ser un carbono primario, porque los sitios de salida secundarios y terciarios generalmente prefieren proceder como una reacción de eliminación . Además, esta reacción no favorece la formación de éteres voluminosos como el éter di-terbutílico, debido al impedimento estérico y la formación predominante de alquenos en su lugar. [5]
La reacción de Williamson tiene un amplio alcance, se utiliza ampliamente tanto en síntesis de laboratorio como industriales y sigue siendo el método más simple y popular para preparar éteres. Tanto los éteres simétricos como los asimétricos se preparan fácilmente. La reacción intramolecular de las halohidrinas , en particular, produce epóxidos .
En el caso de los éteres asimétricos, existen dos posibilidades para la elección de los reactivos, y normalmente se prefiere uno de ellos, ya sea por su disponibilidad o por su reactividad. La reacción de Williamson también se utiliza con frecuencia para preparar un éter indirectamente a partir de dos alcoholes. Uno de los alcoholes se convierte primero en un grupo saliente (normalmente tosilato ) y, a continuación, los dos reaccionan juntos.
El alcóxido (o arilóxido ) puede ser primario y secundario. Los alcóxidos terciarios tienden a dar lugar a una reacción de eliminación debido al impedimento estérico. El agente alquilante, por otra parte, es preferentemente primario. Los agentes alquilantes secundarios también reaccionan, pero los terciarios suelen ser demasiado propensos a las reacciones secundarias como para ser de uso práctico. El grupo saliente suele ser un haluro o un éster sulfonato sintetizado para el propósito de la reacción. Dado que las condiciones de la reacción son bastante forzadas, a menudo se utilizan grupos protectores para pacificar otras partes de las moléculas que reaccionan (por ejemplo, otros alcoholes , aminas , etc.).
La síntesis de éter de Williamson es una reacción orgánica común en la síntesis industrial y en los laboratorios de enseñanza de pregrado. Los rendimientos de estas síntesis de éter son tradicionalmente bajos cuando se acortan los tiempos de reacción, lo que puede suceder en los períodos de clase de laboratorio de pregrado. Si no se permite que las reacciones se calienten a reflujo durante el tiempo correcto (entre 1 y 8 horas a una temperatura de 50 a 100 °C), la reacción puede no completarse y generar un rendimiento general deficiente del producto. Para ayudar a mitigar este problema, ahora se está utilizando tecnología mejorada por microondas para acelerar los tiempos de reacción de reacciones como la síntesis de éter de Williamson. Esta tecnología ha transformado los tiempos de reacción que requerían un reflujo de al menos 1,5 horas en un rápido ciclo de microondas de 10 minutos a 130 °C y esto ha aumentado el rendimiento del éter sintetizado de un rango de 6-29% a 20-55% (los datos se recopilaron de varias secciones de laboratorio diferentes que incorporaron la tecnología en sus síntesis). [6]
También se han producido avances significativos en la síntesis de éteres cuando se utilizan temperaturas de 300 °C y más y se utilizan agentes alquilantes más débiles para facilitar una síntesis más eficiente. Esta metodología ayuda a agilizar el proceso de síntesis y hace que la síntesis a escala industrial sea más factible. La temperatura mucho más alta hace que el agente alquilante débil sea más reactivo y menos propenso a producir sales como subproducto. Este método ha demostrado ser altamente selectivo y especialmente útil en la producción de éteres aromáticos como el anisol, que tiene aplicaciones industriales cada vez mayores. [7]
Dado que los iones alcóxido son altamente reactivos, generalmente se preparan inmediatamente antes de las reacciones o se generan in situ . En química de laboratorio, la generación in situ se logra con mayor frecuencia mediante el uso de una base de carbonato o hidróxido de potasio , mientras que en las síntesis industriales la catálisis de transferencia de fase es muy común. Se puede utilizar una amplia gama de disolventes, pero los disolventes próticos y los disolventes apolares tienden a reducir considerablemente la velocidad de reacción, como resultado de la reducción de la disponibilidad del nucleófilo libre. Por esta razón, el acetonitrilo y la N , N -dimetilformamida se utilizan con especial frecuencia.
Una reacción típica de Williamson se lleva a cabo a una temperatura de 50 a 100 °C y se completa en 1 a 8 horas. A menudo, es difícil lograr la desaparición completa del material de partida y las reacciones secundarias son comunes. En general, se logran rendimientos del 50 al 95 % en las síntesis de laboratorio, mientras que se puede lograr una conversión casi cuantitativa en procedimientos industriales.
La catálisis no suele ser necesaria en las síntesis de laboratorio. Sin embargo, si se utiliza un agente alquilante no reactivo (por ejemplo, un cloruro de alquilo), la velocidad de reacción se puede mejorar en gran medida mediante la adición de una cantidad catalítica de una sal de yoduro soluble (que sufre un intercambio de haluro con el cloruro para producir un yoduro mucho más reactivo, una variante de la reacción de Finkelstein ). En casos extremos, se pueden añadir compuestos de plata como el óxido de plata : [8]
El ion plata se coordina con el grupo saliente haluro para facilitar su salida. Finalmente, a veces se utilizan catalizadores de transferencia de fase (por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio o 18-corona-6 ) para aumentar la solubilidad del alcóxido ofreciendo un contraión más suave . Otro ejemplo de reacción de eterificación en el sistema trifásico en condiciones catalíticas de transferencia de fase es la reacción del cloruro de bencilo y el alcohol furfurílico . [9]
La reacción de Williamson a menudo compite con la eliminación catalizada por bases del agente alquilante, [3] y la naturaleza del grupo saliente, así como las condiciones de reacción (en particular la temperatura y el disolvente) pueden tener un fuerte efecto sobre cuál se favorece. En particular, algunas estructuras del agente alquilante pueden ser particularmente propensas a la eliminación.
Cuando el nucleófilo es un ion arilóxido, la reacción de Williamson también puede competir con la alquilación en el anillo ya que el arilóxido es un nucleófilo ambidente .
