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Síndrome de Noonan

El síndrome de Noonan ( SN ) es un trastorno genético que puede presentarse con rasgos faciales levemente inusuales, baja estatura, cardiopatía congénita , problemas de sangrado y malformaciones esqueléticas. [1] Los rasgos faciales incluyen ojos muy espaciados , ojos de color claro, orejas bajas , cuello corto y mandíbula inferior pequeña . [1] Los problemas cardíacos pueden incluir estenosis de la válvula pulmonar . [1] El esternón puede sobresalir o estar hundido , mientras que la columna puede estar anormalmente curvada . [1] La inteligencia suele ser normal. [1] Las complicaciones del SN pueden incluir leucemia . [1]

Varias mutaciones genéticas pueden dar lugar al síndrome de Noonan. [1] La afección puede heredarse como una afección autosómica dominante o presentarse como una nueva mutación. [3] [1] El síndrome de Noonan es un tipo de rasopatía , cuyo mecanismo subyacente implica la atenuación de la vía de señalización celular RAS/MAPK . [1] El diagnóstico puede sospecharse basándose en síntomas, imágenes médicas y análisis de sangre. [2] [4] La confirmación puede lograrse con pruebas genéticas . [2]

No se conoce cura para el síndrome de Nefrología. [5] El tratamiento se basa en los síntomas y los problemas subyacentes, y puede ser necesario apoyo adicional en la escuela. [3] La terapia con hormona de crecimiento durante la infancia puede aumentar la estatura final de la persona afectada. [3] Los resultados a largo plazo suelen depender de la gravedad de los problemas cardíacos. [3]

Se estima que 1 de cada 1000 personas se ven levemente afectadas por el síndrome neuroléptico, mientras que aproximadamente 1 de cada 2000 tienen una forma más grave de la enfermedad. [4] Los hombres parecen verse afectados con más frecuencia que las mujeres. [2] La enfermedad recibió su nombre en honor a la cardióloga pediátrica estadounidense Jacqueline Noonan , quien describió su primer caso en 1963. [2]

Signos y síntomas

Características anormales del síndrome de Noonan a la edad de 3 meses: Nótese la inclinación de las cejas y la caída del párpado del lado izquierdo. [6]
Características anormales del síndrome de Noonan a la edad de 3 meses: Nótese la oreja de implantación baja, rotada posteriormente y de forma anormal. [6]

Los signos más comunes que llevan al diagnóstico del síndrome de Noonan son características faciales y musculoesqueléticas únicas. Las características faciales son más prominentes en la infancia y se vuelven menos evidentes con la edad en muchas personas con síndrome de Noonan. [7]

Cabeza

Algunas de las características características del síndrome de Noonan incluyen una cabeza grande con exceso de piel en la parte posterior del cuello, línea de cabello baja en la nuca, línea de cabello alta en la parte frontal de la cabeza, forma de cara triangular, frente ancha y un cuello corto y palmeado.

En los ojos, el hipertelorismo (ojos muy separados) es una característica definitoria, presente en el 95% de las personas con síndrome de Noonan. Esto puede estar acompañado de pliegues epicánticos (pliegue adicional de piel en el ángulo interno del ojo), ptosis (párpados caídos), proptosis (ojos saltones), estrabismo (giro de los ojos hacia adentro o hacia afuera), nistagmo (movimiento brusco de los ojos) y errores visuales refractivos.

La nariz puede ser pequeña, ancha y respingada.

El desarrollo de los oídos y del sistema auditivo puede verse afectado en las personas con síndrome de Noonan. Esto puede provocar orejas de implantación baja (en más del 90 %), orejas rotadas hacia atrás (en más del 90 %), hélice (borde exterior) de la oreja gruesa (en más del 90 %), pliegue incompleto de las orejas, otitis media crónica (infecciones del oído) y pérdida de audición.

El desarrollo de la boca también puede verse afectado en el síndrome de Noonan. Esto puede dar lugar a surcos profundos en el surco nasolabial (línea del labio superior) (más del 90 %), micrognatia (mandíbula inferior de tamaño insuficiente), paladar muy arqueado, dificultades en la articulación (los dientes no se alinean) que pueden derivar en problemas dentales. De forma similar a las manifestaciones musculares mencionadas anteriormente, en la boca puede observarse un control deficiente de la lengua.

Piel

Los signos y síntomas cutáneos del síndrome de Noonan incluyen linfedema (hinchazón linfática de las extremidades), formación de queloides , formación excesiva de cicatrices, hiperqueratosis (sobredesarrollo de la capa externa de la piel), nevos pigmentados (manchas cutáneas de pigmentación oscura) y enfermedad del tejido conectivo .

Músculoesquelético

En el síndrome de Noonan pueden producirse anomalías en las extremidades y los miembros, que pueden manifestarse como dedos con extremos romos, almohadillado adicional en los dedos de las manos y de los pies, edema en el dorso de las manos y en el dorso de los pies y cúbito valgo (ángulo de apoyo amplio de los codos).

En caso de baja estatura, la hormona del crecimiento a veces se combina con IGF-1 (o, como alternativa, se puede utilizar IGF-1 por sí sola) para lograr una mayor estatura/altura final más rápidamente. La estatura final adulta de las personas con síndrome de Noonan es de aproximadamente 161-167 cm en los hombres y de 150-155 cm en las mujeres, lo que se acerca al límite inferior de lo normal. [8]

Las anomalías de la columna vertebral pueden estar presentes hasta en un 30% de los casos y pueden requerir cirugía para corregirlas en más del 60% de estos casos. Otras manifestaciones musculoesqueléticas en el síndrome de Noonan están asociadas con trastornos indiferenciados del tejido conectivo que pueden estar asociados con contracturas articulares (rigidez) o hipermovilidad articular (flojedad). Pueden presentarse factores adicionales en forma de escápula alada, escoliosis, prominencia del esternón (pectus carinatum), depresión del esternón (pectus excavatum). Las anomalías musculares pueden presentarse como hipotonía (tono muscular bajo), que puede conducir a lordosis (aumento del hueco en la espalda) debido al tono muscular abdominal deficiente.

Corazón

El síndrome de Noonan es la segunda causa sindrómica más común de cardiopatía congénita. Entre el 50 y el 70 % de los individuos con síndrome de Noonan nacen con algún tipo de defecto cardíaco congénito, siendo la estenosis valvular pulmonar la más común (50-60 %). [9] Otros defectos cardíacos incluyen miocardiopatía hipertrófica (12-35 %), defectos del tabique ventricular (5-20 %) y defectos del tabique auricular (10-25 %). [10] [11] [12]

Pulmones

Se ha informado de función pulmonar restrictiva en algunas personas.

Gastrointestinal

Se han asociado diversos síntomas gastrointestinales con el síndrome de Noonan, entre ellos , dificultades para tragar , baja motilidad intestinal, gastroparesia (vaciamiento gástrico retardado), malrotación intestinal y vómitos frecuentes o fuertes . Estos problemas digestivos pueden provocar una disminución del apetito , retraso del crecimiento desde la infancia hasta la pubertad (75 %) y, en ocasiones, la necesidad de una sonda de alimentación.

Sistema genitourinario

En algunos varones con síndrome de Noonan, los testículos no descienden ( criptorquidia ).

Circulación

Las personas con síndrome de Noonan pueden presentar anomalías linfáticas que incluyen higroma cervical posterior (cuello palmeado) y linfedema .

Se han asociado varios trastornos hemorrágicos con el síndrome de Noonan, entre ellos disfunción plaquetaria, trastornos de la coagulación sanguínea , deficiencia parcial del factor VIII :C, deficiencia parcial del factor XI :C, deficiencia parcial del factor XII :C y un desequilibrio de la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y del activador tisular del plasminógeno (t-PA). Se ha asociado con la enfermedad de Von Willebrand , trombocitopenia amegacariocítica (recuento bajo de plaquetas), tiempo de tromboplastina parcial activado prolongado y defectos de coagulación combinados . Cuando están presentes, estos trastornos que acompañan al síndrome de Noonan pueden asociarse con una predisposición a sufrir hematomas con facilidad o hemorragias.

Deterioro neurológico y cognitivo

Las personas con síndrome nefrótico presentan una amplia gama de capacidades cognitivas, que suelen ir desde una discapacidad intelectual leve hasta una inteligencia completamente normal. La mayoría de los pacientes tienen niveles normales de CI (70-120), mientras que alrededor del 20 % puede presentar deterioro cognitivo (CI <70). [13] [14] [15] Ocasionalmente, puede producirse una malformación de Chiari (tipo 1), que puede provocar hidrocefalia . [16] También se han descrito convulsiones. [17]

Trastornos hemorrágicos

Las personas pueden experimentar trastornos hemorrágicos de diversos tipos, a menudo asociados con trombocitopenia, niveles bajos de factores de coagulación, deterioro de la función plaquetaria y más. [18] [19]

Causas

El síndrome NS generalmente se hereda con un patrón autosómico dominante con expresión variable.

La recurrencia en hermanos y la aparente transmisión de padres a hijos han sugerido durante mucho tiempo un defecto genético con herencia autosómica dominante y expresión variable. Se sabe que las mutaciones en las vías de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno / Ras son responsables de aproximadamente el 70% de los casos de síndrome de Nefrología. [20]

Los individuos con síndrome nefrótico tienen hasta un 50% de posibilidades de transmitirlo a su descendencia. Sin embargo, mientras que entre el 30 y el 75% de los casos muestran una herencia notoria de uno de los progenitores, el resto son causados ​​por mutaciones genéticas de novo que ocurren por primera vez en el individuo afectado. En estos casos, el riesgo de recurrencia es inferior al 1%, pero sigue representando un riesgo mayor que en la población general. [21] [22]

El hecho de que no siempre se identifique a un padre afectado en los niños con SN sugiere varias posibilidades:

  1. Las manifestaciones pueden ser tan sutiles que pasan desapercibidas ( expresividad variable )
  2. El síndrome neuroléptico es heterogéneo y comprende más de una afección similar con diferentes causas, y algunas de ellas pueden no ser hereditarias.
  3. Una alta proporción de casos pueden representar mutaciones nuevas y esporádicas .

Correlaciones entre fenotipo y genotipo

En la etiología genética del síndrome de Nefrología intervienen varios genes, siendo los más importantes el PTPN11, responsable del 50% de los casos diagnosticados genéticamente, el SOS1, responsable del 10-13% de los casos, y el RAF1 o el RIT1, cada uno de los cuales contribuye a un 5% adicional de los casos. Existen correlaciones entre el fenotipo y el genotipo, y la identificación de la causa genética puede arrojar luz sobre los síntomas esperados. Por ejemplo, las mutaciones en el gen PTPN11 se asocian con una mayor tendencia a la estenosis pulmonar o la leucemia, mientras que las mutaciones en el gen SOS1 se vinculan con un desarrollo y una estatura relativamente normales en comparación con otros casos de síndrome de Nefrología. Alrededor del 15-20% de los casos de síndrome de Nefrología permanecen sin diagnosticar genéticamente. [23] [24] [25]

Las mutaciones heterocigotas en NRAS , HRAS , BRAF , SHOC2 , MAP2K1 , MAP2K2 y CBL también se han asociado con un porcentaje menor de NS y fenotipos relacionados. [33]

Una afección conocida como « síndrome de neurofibromatosis-Noonan » está asociada con la neurofibromina . [34]

Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de Nefrología se basa en los síntomas clínicos que presenta el individuo, acompañados de intentos de confirmar el diagnóstico mediante pruebas genéticas moleculares para identificar el cambio genético específico que conduce a la enfermedad. Sin embargo, a pesar de la identificación de 14 genes causales, la ausencia de una mutación conocida no excluirá el diagnóstico, ya que más genes aún no descubiertos pueden causar síndrome de Nefrología. Por lo tanto, el diagnóstico del síndrome de Nefrología todavía se basa en las características clínicas. En otras palabras, se realiza cuando un médico considera que una persona tiene suficientes características para justificar la etiqueta. Los principales valores de hacer un diagnóstico genético son que guía evaluaciones médicas y de desarrollo adicionales, excluye otras posibles explicaciones para las características y permite estimaciones más precisas del riesgo de recurrencia. Con más estudios de correlación genotipo-fenotipo que se realizan, un diagnóstico genético positivo ayudará al médico a estar al tanto de posibles anomalías específicas de esa mutación genética en particular. Por ejemplo, se observa un aumento de la miocardiopatía hipertrófica en personas con una mutación de KRAS y existe un mayor riesgo de leucemia mielomonocítica juvenil en el caso de una mutación de PTPN11 . En el futuro, los estudios pueden conducir a un tratamiento específico de los síntomas del síndrome de Nefrología que dependa de la mutación genética que tenga una persona.

Antes del nacimiento

Las características prenatales que podrían llevar a los médicos a considerar un diagnóstico de síndrome de Noonan incluyen higroma quístico, aumento de la translucencia nucal, derrame pleural y edema. [35]

Diagnóstico diferencial

Si bien el síndrome de Turner tiene similitudes con las anomalías renales y el retraso del desarrollo, el síndrome de Turner solo se presenta en mujeres y, a menudo, se manifiesta de manera diferente. En el síndrome de Turner, hay una menor incidencia de retrasos del desarrollo, los defectos cardíacos del lado izquierdo son constantes y la aparición de anomalías renales es mucho menor. [36]

Otras rasopatías

Gestión

No existe un único tratamiento diseñado para aliviar todos los síntomas posibles del síndrome nefrótico. El tratamiento varía en función de las complicaciones, pero suele ser bastante estándar y refleja el tratamiento de la población general. [36] Un consorcio estadounidense ha publicado unas directrices de tratamiento divididas por sistemas, entre ellos el general, el del desarrollo, el dental, el del crecimiento y la alimentación, el cardiovascular, el audiológico, el hematológico, el renal y el esquelético, que tienen en cuenta las medidas que se deben adoptar en el momento del diagnóstico, después del diagnóstico y si hay síntomas. [35]

En concreto, el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares se asemeja al de la población general y el tratamiento de la diátesis hemorrágica se guía por la deficiencia del factor específico o la agregación plaquetaria. [36]

Riesgo de anestesia

Aunque se ha informado que algunas personas con síndrome de Noonan desarrollan hipertermia maligna , la mutación genética de las enfermedades que se sabe que están asociadas con la hipertermia maligna es diferente de la del síndrome de Noonan. [44]

Pronóstico

La esperanza de vida de las personas con síndrome de Noonan puede ser similar a la de la población general; sin embargo, el síndrome de Noonan puede estar asociado con varias afecciones de salud que pueden contribuir a la mortalidad. El mayor contribuyente a la mortalidad en personas con síndrome de Noonan son las complicaciones de la enfermedad cardiovascular. [45] [8] Por lo tanto, el pronóstico depende en gran medida de la presencia o ausencia de enfermedad cardíaca, así como del tipo y la gravedad de la enfermedad (si la hay). [8] En particular, el síndrome de Noonan con miocardiopatía hipertrófica se asocia con un aumento de la mortalidad. [45] [8]

Historia

El caso más antiguo conocido de síndrome nefrótico, descrito en 1883 por Kobylinski

Jacqueline Noonan comenzó a ejercer como cardióloga pediátrica en 1959 en la Universidad de Iowa cuando notó que los niños con un tipo raro de defecto cardíaco, la estenosis pulmonar valvular , a menudo tenían una apariencia física característica, con baja estatura , cuello palmeado , ojos muy separados y orejas de implantación baja . Tanto niños como niñas se veían afectados. Estas características a veces se observaban en familias, pero no se asociaban con anomalías cromosómicas graves . En 1961 se unió a la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky , donde continuó estudiando la cardiopatía congénita y otras anomalías congénitas. Después de examinar a 833 niños con el síndrome, en 1963 presentó un artículo: "Malformaciones no cardíacas asociadas en niños con cardiopatía congénita". [46] Este describía a nueve niños que, además de la cardiopatía congénita, tenían rasgos faciales característicos, deformidades en el pecho y baja estatura.

El Dr. John Opitz, un antiguo alumno de Noonan, empezó a llamar a esta enfermedad "síndrome de Noonan" cuando vio a niños que se parecían a los que el Dr. Noonan había descrito. En 1968, Noonan publicó un artículo titulado "Hipertelorismo con fenotipo de Turner", en el que estudiaba a 19 pacientes que presentaban síntomas indicativos del síndrome de Noonan. [47] En 1971, en el Simposio sobre defectos cardiovasculares, el nombre "síndrome de Noonan" pasó a ser reconocido oficialmente.

Véase también

Referencias

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