El síndrome de Ogden , también conocido como deficiencia de acetiltransferasa N-terminal (NATD), [1] es un trastorno ligado al cromosoma X de la infancia que comprende una combinación distintiva de características craneofaciales distintivas que producen una apariencia envejecida, retraso del crecimiento, hipotonía , retrasos globales del desarrollo, criptorquidia y arritmias cardíacas espontáneas . La primera familia fue identificada en Ogden, Utah , con cinco niños afectados en dos generaciones de miembros de la familia. Se identificó una mutación como una variante c.109T>C (p.Ser37Pro) en NAA10 , un gen que codifica la subunidad catalítica del principal sistema enzimático de acetiltransferasa N-terminal humana ( NatA ). Esta misma mutación se identificó en una segunda familia no relacionada, con tres niños afectados en dos generaciones. Este trastorno genético grave se ha denominado provisionalmente síndrome de Ogden, ya que esta es la ciudad donde reside la primera familia afectada.
Se trata de una enfermedad ligada al cromosoma X que afecta más a los varones que a las mujeres y se caracteriza por un retraso del crecimiento posnatal con retrasos del desarrollo y rasgos dismórficos caracterizados por frente arrugada, fontanelas anterior y posterior , ojos prominentes, grandes fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo , párpados engrosados o encapuchados, orejas grandes, fosas nasales ensanchadas, alas nasales hipoplásicas, columela corta, labio superior protuberante y microrretrognatia . También hay un retraso en el cierre de la fontanela y los niños también tienen dedos gordos anchos. La piel se caracteriza por redundancia o laxitud con mínima grasa subcutánea , malformaciones capilares cutáneas y pelo y cejas muy finos. La muerte se produjo por shock cardiogénico tras arritmia , que se observó en todos los individuos afectados. Los niños tenían anomalías del ritmo cardíaco y anomalías craneofaciales, lo que explicaba su apariencia similar. Los niños nunca pudieron sentarse por sí solos y ninguno aprendió a hablar. [2] Todos ellos tenían una apariencia característicamente envejecida, lo que les valió el apodo familiar de "viejitos". [2] Varios de los niños tenían anomalías estructurales en sus corazones, incluyendo defecto del tabique ventricular , defecto del tabique auricular y estenosis de la arteria pulmonar . Los eventos registrados en el electrocardiograma antes de la muerte incluyeron torsades de pointes , contracción ventricular prematura (CVP), contracción auricular prematura (CAP), taquicardia supraventricular (tachSV) y taquicardia ventricular (tachV). La mayoría de los niños tenían hernias inguinales y la mayoría tenía, al menos, criptorquidia unilateral . Todos tenían hipotonía neonatal que progresaba a hipertonía y atrofia cerebral en la resonancia magnética ; varios, pero no todos, tenían escoliosis neurogénica. La muerte ocurrió antes de los dos años en todos los casos y antes de un año en la mayoría. Hay amplios detalles clínicos para cada niño informados en la publicación original.
El síndrome de Ogden es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que puede ser mortal. Como el gen afectado se encuentra en el cromosoma X, afecta a los varones de forma mucho más grave, ya que los varones solo portan una copia del cromosoma X, por lo que la mutación se encuentra en cada célula, pero las mujeres portan dos y, por lo tanto, algunas células pueden utilizar la copia no mutada y otras la copia mutada. Fue el primer trastorno genético humano del que se informó que estaba vinculado con una mutación en un gen de la acetiltransferasa N-terminal (NAT). [3] Los varones de la familia Ogden original tienen la mutación Ser37Pro (S37P) en el gen que codifica NAA10, la subunidad catalítica de NatA, el principal heterodímero enzimático humano implicado en la acetilación postraduccional de las proteínas. La mutación S37P intercambia un aminoácido por otro, una serina por una prolina, en solo una parte al final de la subunidad proteica NatA resultante. [3] Desde entonces se han descubierto otras mutaciones en un número muy pequeño de casos en todo el mundo, siendo la más frecuente la mutación Arg83Cys. Las mutaciones de este gen cambian la estructura de la proteína, lo que la hace menos eficaz en la acetilación N-terminal que la proteína normal, lo que provoca una multitud de efectos para el bebé, ya que la acetilación N-terminal es una de las modificaciones proteicas más comunes en los seres humanos, que se produce en aproximadamente el 80% de todas las proteínas humanas. [2] [4]
La secuenciación completa del exoma es el método diagnóstico definitivo utilizado para confirmar el SO.
Halena Black tuvo su primer hijo, Kenny Rae, en 1979. Al ser su primogénito, Black no se dio cuenta de que algo andaba mal. Kenny Rae Black falleció en 1980, justo antes de cumplir su primer año y fue el primer bebé conocido en morir por síndrome de Ogden. [5] Sin embargo, no terminó allí. Halena Black continuó teniendo hijos y en 1987 tuvo a su siguiente niño, Hyrum. Desde el principio, Black notó que Hyrum tenía las mismas características que Kenny Rae, pero pensó que se debía al hecho de que eran hermanos. Al igual que Kenny Rae, Hyrum falleció antes de cumplir su primer año. Fue solo hasta que las hijas de Black comenzaron a tener hijos propios que se dio cuenta de que algo no estaba bien. Los hijos nacidos de las hijas de Black parecían idénticos a sus propios hijos y fue entonces cuando Halena buscó ayuda médica. [5]
Las respuestas llegaron treinta años después de la muerte de Kenny Rae. El síndrome de Ogden fue descubierto en 2011 por un equipo de investigadores dirigido por Gholson J. Lyon, formado por: Alan F. Rope, Kai Wang, Rune Evjenth, Jinchuan Xing, Jennifer J. Johnston, Jeffrey J. Swensen, W. Evan Johnson, Barry Moore, Chad D. Huff, Lynne M. Bird, John C. Carey, John M. Opitz, Cathy A. Stevens, Tao Jiang, Christa Schank, Heidi Deborah Fain, Reid J. Robison y otros 10. Justo antes de que Lyon estuviera a punto de publicar sus hallazgos, otro equipo que investigaba a una familia que vivía principalmente en California se puso en contacto con él. La familia recién descubierta también había perdido a tres bebés varones, todos con características similares. Esta nueva familia compartía la misma mutación rara que la familia Black. La existencia de otra familia convirtió esta mutación en un síndrome y no en algo aislado. [2]