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Síndrome de Noonan con lentigos múltiples

El síndrome de Noonan con lentigos múltiples ( NSML ), que forma parte de un grupo llamado síndromes de la vía Ras / MAPK , [2] es una enfermedad autosómica dominante rara , [3] multisistémica causada por una mutación en el gen de la proteína tirosina fosfatasa , no receptor tipo 11 ( PTPN11 ). La enfermedad es un complejo de características, que afectan principalmente a la piel, el sistema esquelético y cardiovascular, que puede o no estar presente en todos los pacientes. La naturaleza de cómo la mutación causa cada uno de los síntomas de la afección no se conoce bien; sin embargo, la investigación está en curso. Es una RASopatía .

El síndrome de Noonan con lentigos múltiples es causado por una mutación sin sentido diferente del mismo gen. El síndrome de Noonan es bastante común (entre 1:1000 y 1:2500 nacidos vivos) y la neurofibromatosis 1 (que antes se creía relacionada con la leucemia mieloide no Hodgkin) también es común (entre 1:3500); sin embargo, no existen datos epidemiológicos para la leucemia mieloide no Hodgkin. [4]

Signos y síntomas

Un nombre alternativo para la afección, síndrome LEOPARD, es un término mnemotécnico acuñado originalmente en 1969, [5] ya que la afección se caracteriza por algunas de las siguientes siete afecciones, cuyas primeras letras forman la palabra LEOPARD, junto con las características " pecas " de la piel, causadas por los lentigos que recuerdan al gran felino .

No es necesaria la presencia de todas estas características para el diagnóstico. Se considera que se ha realizado un diagnóstico clínico cuando, con presencia de lentigos , se observan otros dos síntomas, como anomalías en el ECG e hipertelorismo ocular, o sin lentigos, están presentes tres de las afecciones anteriores, y hay un familiar de primer grado (es decir, padre, hijo, hermano) con diagnóstico clínico. [6]

Debido a la rareza del síndrome en sí, es difícil determinar si ciertas enfermedades adicionales forman parte del mismo. Con una población base de posiblemente menos de mil individuos, uno o dos casos atípicos pueden distorsionar la población estadística muy rápidamente.

Fisiopatología

La NSML se hereda de forma autosómica dominante , aunque también puede surgir debido a una mutación espontánea.

En las dos mutaciones predominantes de NSML (Y279C y T468M), las mutaciones provocan una pérdida de la actividad catalítica de la proteína SHP2 (el producto génico del gen PTPN11 ), que es un comportamiento no reconocido previamente para esta clase de mutaciones. [9] Esto interfiere con el factor de crecimiento y la señalización relacionada. Si bien más investigaciones confirman este mecanismo, [10] [11] se necesita investigación adicional para determinar cómo se relaciona esto con todos los efectos observados de NSML.

Diagnóstico

La presencia de la enfermedad se puede confirmar con una prueba genética. En un estudio de 10 bebés con indicaciones clínicas de NSML antes de su primer cumpleaños, se confirmó que 8 (80%) pacientes tenían la mutación sospechada. Posteriormente se descubrió que otro paciente con la mutación sospechada tenía NF1 , tras la evaluación de la madre. [12]

Hay 5 variantes alélicas identificadas responsables de NSML: Y279C, T468M, A461T, G464A y Q510P, que parece ser una mutación familiar única, ya que todas las demás variantes son causadas por errores de transición, en lugar de transversión .

Tratamiento

Se sugiere que, una vez diagnosticados, los individuos sean seguidos rutinariamente por un cardiólogo, endocrinólogo, dermatólogo y otras especialidades apropiadas a medida que se presenten los síntomas.

Se recomienda que quienes padecen el síndrome y son capaces de tener hijos busquen asesoramiento genético antes de decidir tenerlos. Como el síndrome se presenta con frecuencia como una variante de forma fruste (incompleta o inusual), se debe realizar un examen de todos los miembros de la familia. [13] Como es un rasgo autosómico dominante, existe un cincuenta por ciento de probabilidades de que cada niño nazca también con el síndrome. Aunque es totalmente penetrante, dado que el síndrome tiene una expresividad variable, una generación puede tener una expresión leve del síndrome, mientras que la siguiente puede verse afectada profundamente.

Una vez que se toma la decisión de tener hijos y la pareja logra concebir, se controla al feto durante el embarazo para realizar una evaluación cardíaca. Si se detecta una malformación cardíaca grave, los padres reciben asesoramiento sobre cómo continuar con el embarazo.

Otro tratamiento es la atención de rutina según se presenten los síntomas: [13]

  1. Para las personas con problemas endocrinos (niveles bajos de tirotropina [una hormona pituitaria responsable de regular las hormonas tiroideas], hormona folículo estimulante ), se recomienda la terapia farmacológica.
  2. Para aquellas personas a quienes les molesta la aparición de lentigos, la criocirugía puede ser beneficiosa. Debido a la gran cantidad de lentigos, esto puede llevar mucho tiempo. Un tratamiento alternativo con cremas de tretinoína o hidroquinona puede ayudar.
  3. Terapias farmacológicas para pacientes con anomalías cardíacas, cuando estas se tornen lo suficientemente graves como para justificar el uso de estas terapias. Los ECG son obligatorios antes de cualquier intervención quirúrgica, debido a la posible arritmia .

Pronóstico

En sí, la NSML no es un diagnóstico potencialmente mortal; la mayoría de las personas a las que se les diagnostica esta afección llevan una vida normal. La miocardiopatía obstructiva y otros hallazgos patológicos que afectan al sistema cardiovascular pueden ser una causa de muerte en aquellas personas cuyas deformidades cardíacas son profundas. [13]

Epidemiología

Diversas publicaciones describen el síndrome como "raro" [13] o "extremadamente raro". [14] No hay datos epidemiológicos disponibles sobre cuántas personas padecen el síndrome en todo el mundo; sin embargo, hay aproximadamente 200 casos descritos en la literatura médica. [15]

Historia

Zeisler y Becker describieron por primera vez un síndrome con lentigos múltiples , hipertelorismo , pectus carinatum (esternón saliente) y prognatismo (protrusión de la mandíbula inferior) en 1936. [16] A lo largo de los años se añadieron descripciones esporádicas. En 1962, se asociaron por primera vez anomalías cardíacas y baja estatura con la enfermedad. [17] En 1966, se añadieron tres casos familiares, una madre, su hijo y su hija. [18] En 1968 se añadió otro caso de madre de dos hijos separados, con diferente paternidad de los dos niños. [19]

Hasta 2002 [20] se creía que el síndrome de Noonan con lentigos múltiples (NSML) estaba relacionado con la neurofibromatosis tipo I (síndrome de von Recklinghausen). De hecho, dado que tanto la CIE9 como la CIE10 carecen de un código de diagnóstico específico para NSML, el código de diagnóstico para NF1 todavía se utiliza a veces con fines diagnósticos, aunque se ha demostrado que el gen no está vinculado al locus NF1 . [21]

Véase también

Referencias

  1. ^ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Enfermedades de la piel de Andrews: dermatología clínica (10.ª ed.). Saunders. ISBN 0-7216-2921-0.
  2. ^ Tidyman WE, Rauen KA (junio de 2009). "Las rasopatías: síndromes de desarrollo de la desregulación de la vía Ras/MAPK". Current Opinion in Genetics & Development . 19 (3): 230–6. doi :10.1016/j.gde.2009.04.001. PMC 2743116 . PMID  19467855. 
  3. ^ Coppin BD, Temple IK (1997). "Síndrome de lentiginos múltiples (síndrome LEOPARD o lentiginosis cardiomiopática progresiva)". Journal of Medical Genetics . 34 (7): 582–6. doi :10.1136/jmg.34.7.582. PMC 1051000 . PMID  9222968. 
  4. ^ Tullu MS, Muranjan MN, Kantharia VC, et al. (1 de abril de 2000). "¿Síndrome de neurofibromatosis-Noonan o síndrome LEOPARD? Un dilema clínico". J Postgrad Med . 46 (2): 98–100. PMID  11013475.
  5. ^ Gorlin RJ, Anderson RC, Blaw M (1969). "Síndrome de lentígenos múltiples". Am. J. Dis. Child . 117 (6): 652–62. doi :10.1001/archpedi.1969.02100030654006. PMID  5771505.
  6. ^ Voron DA, Hatfield HH, Kalkhoff RK (1976). "Síndrome de lentigos múltiples. Informe de caso y revisión de la literatura". Am. J. Med . 60 (3): 447–56. doi :10.1016/0002-9343(76)90764-6. PMID  1258892.
  7. ^ Yagubyan M, Panneton JM, Lindor NM, Conti E, Sarkozy A, Pizzuti A (abril de 2004). "Síndrome LEOPARD: una nueva asociación de polianeurisma y una actualización sobre la genética molecular de la enfermedad". J. Vasc. Surg . 39 (4): 897–900. doi : 10.1016/j.jvs.2003.11.030 . PMID  15071461.
  8. ^ Uçar C, Calýskan U, Martini S, Heinritz W (marzo de 2006). "Leucemia mielomonocítica aguda en un niño con síndrome LEOPARD (mutación del gen PTPN11 positiva)". J. Pediatr. Hematol. Oncol . 28 (3): 123–5. doi :10.1097/01.mph.0000199590.21797.0b. PMID  16679933. S2CID  21559684.
  9. ^ Tartaglia M, Martinelli S, Stella L, et al. (2006). "Diversidad y consecuencias funcionales de las mutaciones de la línea germinal y somática de PTPN11 en enfermedades humanas". American Journal of Human Genetics . 78 (2): 279–90. doi :10.1086/499925. PMC 1380235 . PMID  16358218. 
  10. ^ Hanna N, Montagner A, Lee WH, et al. (2006). "Reducción de la actividad de la fosfatasa de SHP-2 en el síndrome LEOPARD: consecuencias de la unión de PI3K a Gab1". FEBS Lett . 580 (10): 2477–82. Bibcode :2006FEBSL.580.2477H. doi :10.1016/j.febslet.2006.03.088. PMID  16638574. S2CID  27676871.
  11. ^ Kontaridis MI, Swanson KD, David FS, Barford D, Neel BG (2006). "Las mutaciones de PTPN11 (Shp2) en el síndrome LEOPARD tienen efectos dominantes negativos, no activadores". J. Biol. Chem . 281 (10): 6785–92. doi : 10.1074/jbc.M513068200 . PMID  16377799. Archivado desde el original el 8 de octubre de 2008. Consultado el 20 de enero de 2008 .
  12. ^ Digilio MC, Sarkozy A, de Zorzi A, et al. (2006). "Síndrome LEOPARD: diagnóstico clínico en el primer año de vida". American Journal of Medical Genetics . 140 (7): 740–6. doi :10.1002/ajmg.a.31156. PMID  16523510. S2CID  19570040.
  13. ^ abcd Síndrome LEOPARD en eMedicine
  14. ^ "Síndrome LEOPARD". NORD — Organización Nacional de Enfermedades Raras. Archivado desde el original el 2015-03-03 . Consultado el 2014-09-01 .
  15. ^ "Síndrome de Noonan con lentigos múltiples". Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos.
  16. ^ Zeisler EP, Becker SW (1936). "Lentigo generalizado: su relación con los nevos sistémicos no elevados". Arch Dermatol Syphilol . 33 : 109–125. doi :10.1001/archderm.1936.01470070112010.
  17. ^ Moynahan EJ (1962). "Lunares simétricos múltiples, con infantilismo psíquico y somático e hipoplasia genital: primer caso masculino de un nuevo síndrome". Actas de la Royal Society of Medicine . 55 (11): 959–960. doi :10.1177/003591576205501112. PMC 1896920 . PMID  19994192. 
  18. ^ Walther RJ, Polansky BJ, Grotis IA (1966). "Anormalidades electrocardiográficas en una familia con lentigo generalizado". N. Engl. J. Med . 275 (22): 1220–5. doi :10.1056/NEJM196612012752203. PMID  5921856.
  19. ^ Matthews NL (1968). "Lentigo y cambios electrocardiográficos". N. Engl. J. Med . 278 (14): 780–1. doi :10.1056/NEJM196804042781410. PMID  5638719.
  20. ^ Biblioteca Nacional de Medicina MeSH: C05.660.207.525
  21. ^ Ahlbom BE, Dahl N, Zetterqvist P, Annerén G (1995). "El síndrome de Noonan con manchas café con leche y el síndrome de lentigos múltiples no están relacionados con el locus de neurofibromatosis tipo 1". Clin. Genet . 48 (2): 85–9. doi :10.1111/j.1399-0004.1995.tb04061.x. PMID  7586657. S2CID  31291484.

Enlaces externos

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