El síndrome de Van der Woude (VDWS) es un trastorno genético caracterizado por la combinación de fosas labiales inferiores , labio leporino con o sin paladar hendido (CL/P) y paladar hendido únicamente (CPO). [1] La frecuencia de las hendiduras orofaciales varía de 1:1000 a 1:500 nacimientos en todo el mundo, y hay más de 400 síndromes que involucran CL/P. [2] El VWS se distingue de otros síndromes de hendidura debido a la combinación de labio leporino y paladar hendido (CLP) y CPO dentro de la misma familia. Otras características frecuentemente asociadas con el VWS incluyen hipodoncia en el 10-81% de los casos, paladar arqueado estrecho, cardiopatía congénita, soplo cardíaco y anomalías cerebrales, sindactilia de las manos, politelia, anquiloglosia y adherencias entre las almohadillas gingivales superiores e inferiores. [3]
La asociación entre las hendiduras del labio inferior y el labio leporino y/o el paladar hendido fue descrita por primera vez por Anne Van der Woude en 1954. La incidencia mundial de la enfermedad varía de 1:100.000 a 1:40.000. [4]
El síndrome de Van der Woude se hereda como una enfermedad autosómica dominante causada por una mutación en un solo gen con distribución equitativa entre los sexos. La enfermedad tiene una alta penetrancia de alrededor del 96%, pero la expresión fenotípica varía desde fosas labiales inferiores con labio leporino y paladar hendido hasta ninguna anomalía visible. [2] [4] Aproximadamente el 88% de los pacientes con VWS presentan fosas labiales inferiores, y en alrededor del 64% de los casos las fosas labiales son el único defecto visible. Las hendiduras notificadas cubren una amplia gama que incluye paladar hendido submucoso, CL unilateral incompleto, úvula bífida y LPH bilateral completo. VWS es el síndrome de hendidura orofacial más común, y representa el 2% de los casos de LPH. [3]
La mayoría de los casos de VWS son causados por haploinsuficiencia debido a mutaciones en el gen del factor regulador del interferón 6 ( IRF6 ) en el cromosoma 1 en la región 1q32-q41 conocida como locus VWS 1. Un segundo locus causal, menos común, se encuentra en 1p34, conocido como locus VWS 2 (VWS2). Trabajos más recientes han demostrado que GRHL3 es el gen VWS2. Grhl3 está aguas abajo de Irf6 en el epitelio oral, lo que sugiere una vía molecular común que conduce a VWS. Trabajos anteriores también sugirieron WDR65 como un gen candidato. [4] [5] IRF6 contiene dos exones no codificantes y siete codificantes y es parte de una familia de nueve factores de transcripción con un dominio de unión al ADN hélice-giro-hélice altamente conservado llamado dominio de unión del factor regulador del interferón Smad (SMIR). Las mutaciones en los exones codificantes o no codificantes de IRF6 pueden resultar en el síndrome de Van der Woude. [2] Debido al amplio rango de expresividad, también se cree que otros loci no identificados contribuyen al desarrollo de la enfermedad. [4]
Un ejemplo de la clara variabilidad fenotípica es un estudio de gemelos monocigóticos realizado por Jobling et al. (2010). Dos gemelas monocigóticas tenían la misma mutación IRF6 ; sin embargo, la gemela A nació con labio leporino bilateral, mientras que la gemela B tenía fosas labiales bilaterales y ninguna hendidura orofacial. A ambas gemelas se les diagnosticó VWS. El padre de las gemelas tenía fosas labiales únicamente y antecedentes familiares de CLP, CP, CL y/o fosas labiales. A ambas gemelas se les diagnosticó VWS. Se realizó una amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para todos los exones de IRF6 y se descubrió una mutación sin sentido en el exón 4. La tirosina en la proteína normal en esta posición se conserva en mamíferos, ranas y pollos, por lo que a pesar del hecho de que era una mutación no informada previamente, se esperaba que fuera perjudicial. Este estudio no es el primer caso de diferentes fenotipos que ocurren entre gemelos monocigóticos. Las posibles causas de la variabilidad fenotípica incluyen variaciones en el ambiente intrauterino, diferencias epigenéticas o efectos aleatorios. [6]
Las fosas labiales fueron descritas por primera vez en 1845 por Demarquay, quien pensó que eran hendiduras hechas por los incisivos superiores. Hoy se sabe que ocurren durante la embriogénesis debido a mutaciones IRF6 . En el día 32 del desarrollo embrionario hay cuatro centros de crecimiento del labio inferior divididos por dos surcos laterales y uno medio. Para el día 38 de desarrollo normal, los surcos han desaparecido. Sin embargo, cuando se impide el crecimiento del proceso mandibular, se produce una fosa labial. Las fosas labiales comienzan a desarrollarse el día 36. El labio leporino comienza a desarrollarse el día 40 y el paladar hendido surge el día 50 de desarrollo. [3]
Existen tres tipos de fosas labiales, que se clasifican según su ubicación: en la línea media superior, comisural e inferior. El fenotipo más común son dos fosas labiales inferiores simétricas que flanquean ambos lados de la línea media en los senos paramediales bilaterales. Las fosas labiales inferiores también pueden ser asimétricas bilaterales, unilaterales o medialmente. La aparición de una sola fosa labial se considera expresión incompleta y, por lo general, se presenta en el lado izquierdo del labio inferior. También existen tres formas diferentes de fosas labiales, siendo las más comunes la circular u ovalada; las formas menos comunes incluyen la de hendidura o la transversal. Las fosas labiales se extienden hacia el músculo orbicular de la boca y terminan en sacos ciegos rodeados de glándulas mucosas. En algunos casos, se excreta moco cuando los músculos se contraen. [3]
El diagnóstico clínico basado en hendiduras orofaciales y fosas labiales generalmente ocurre poco después del nacimiento. Ciertos defectos pueden ser difíciles de diagnosticar, en particular un paladar hendido submucoso. Esta forma de PC puede no detectarse excepto mediante la palpación de los dedos, ya que la mucosa que cubre el paladar está intacta, pero los músculos debajo han perdido sus inserciones adecuadas. Los problemas de alimentación, el habla deteriorada y la pérdida de audición son síntomas de un paladar hendido submucoso. [4] Además, aproximadamente el 15% de los casos de VWS con hendiduras orofaciales, en ausencia de fosas labiales prominentes, no se pueden distinguir fácilmente de las formas no sindrómicas de hendidura orofacial. [7] Por lo tanto, es muy importante examinar de cerca a estos pacientes, así como a sus familiares, en busca de fosas labiales, especialmente cuando hay antecedentes familiares de hendiduras mixtas, para hacer el diagnóstico de VWS. [3] Los dentistas también pueden desempeñar un papel importante en el diagnóstico de casos no detectados al nacer, ya que detectan hipodoncia comúnmente asociada con VWS. Los pacientes más frecuentemente carecen de los segundos premolares superiores, seguidos de los segundos premolares inferiores y de los incisivos laterales superiores. La ausencia de estos dientes podría desempeñar un papel en la constricción de las arcadas dentales. [3] [4]
Los signos clínicos observados en el VWS son similares a los del síndrome de pterigión poplíteo (PPS), que también es una enfermedad autosómica dominante. Aproximadamente el 46% de los individuos afectados tienen hoyuelos labiales; otras características incluyen anomalías genitales, piel anormal cerca de las uñas, sindactilia de los dedos de las manos y los pies y piel palmeada. La enfermedad también es causada por mutaciones en IRF6 ; sin embargo, ocurren en el dominio de unión al ADN de IRF6 y dan como resultado un efecto negativo dominante en el que el factor de transcripción IRF6 mutado interfiere con la capacidad de la copia de tipo salvaje para funcionar, en el caso de un individuo heterocigoto. [2]
El asesoramiento genético para VWS implica discutir la transmisión de la enfermedad de manera autosómica dominante y las posibilidades de penetrancia y expresión en la descendencia. [3] La dominancia autosómica significa que los padres afectados tienen un 50% de posibilidades de transmitir su alelo IRF6 mutado a su hijo. Además, si un paciente con fisura tiene hoyuelos en el labio, tiene un riesgo diez veces mayor de tener un hijo con labio leporino con o sin paladar hendido que un paciente con fisura que no tiene hoyuelos en el labio. [4] Los tipos de fisura entre padres e hijos afectados están significativamente asociados; sin embargo, pueden ocurrir diferentes tipos de fisura horizontal y verticalmente dentro del mismo pedigrí. En los casos en que la fisura es el único síntoma, se debe tomar una historia familiar completa para asegurar que el paciente no tenga fisura no sindrómica. [3]
Las fosas labiales se pueden extirpar quirúrgicamente por razones estéticas o por incomodidad debido a la inflamación causada por infecciones bacterianas o por la excreción crónica de saliva, aunque en algunos casos raros se ha producido una contracción espontánea de las fosas labiales. También se ha informado que la inflamación crónica causa carcinoma de células escamosas . Es esencial extirpar por completo todo el canal de la fosa labial, ya que pueden desarrollarse quistes mucoides si no se eliminan las glándulas mucosas. Un posible efecto secundario de la extirpación de las fosas labiales es la pérdida del músculo labial. Otras afecciones asociadas con VWS, incluidas CL, CP, defectos cardíacos congénitos, etc., se corrigen quirúrgicamente o se tratan de otro modo como lo harían si no fueran sindrómicas. [3]