El rintatolimod , que se comercializa bajo el nombre comercial Ampligen , es un medicamento destinado al tratamiento de la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC). [1] Hay cierta evidencia de que puede mejorar algunos síntomas de EM/SFC. [1]
Es un fármaco inmunomodulador de ARN bicatenario similar al ARN poli I:C prototípico . Se sintetizó por primera vez en la década de 1970 y lo fabrica AIM ImmunoTech (antes conocida como Hemispherx Biopharma). [2]
Aunque Ampligen fue aprobado inicialmente para su uso en Canadá en 1997, [3] y obtuvo el estatus de medicamento huérfano para el tratamiento de EM/SFC en la Unión Europea en 2000, está aprobado para su uso solo en Argentina. [4] [5] Su estatus en Canadá, según información posterior, es como un Programa de Uso Especial. [5] Rintatolimod aún no ha sido aprobado como un medicamento legalmente prescriptible para tratar cualquier condición de salud, enfermedad o síntoma definido formalmente en los Estados Unidos de América; todavía está clasificado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como un medicamento experimental.
En 2007, Hemispherx presentó una nueva solicitud de medicamento ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para comercializar y vender rintatolimod para el tratamiento del SFC, [6] pero esta fue rechazada en diciembre de 2009, porque la FDA concluyó que los dos ensayos controlados aleatorios "no proporcionaron evidencia creíble de eficacia" [7] [8] y "debido a deficiencias clínicas, estadísticas, farmacología clínica, no clínicas, calidad del producto e inspección de las instalaciones". [9] La FDA solicitó a Hemispherx que realizara al menos un ensayo controlado adicional para demostrar la eficacia en el tratamiento de EM/SFC. En agosto de 2012, Hemispherx presentó análisis adicionales de los datos del ensayo clínico original, pero no presentó ensayos adicionales para su revisión. Cuatro meses después, un comité de la FDA votó 8 a 5 en contra de la aprobación de rintatolimod, citando nuevamente datos insuficientes. [9] Hay dos usos de etiqueta abierta en los EE. UU., bajo el Dr. Dan Peterson en Nevada y el Dr. Charles Lapp en Carolina del Norte. [10]
Ampligen continúa siendo evaluado y, a partir de mayo de 2021, es objeto de ensayos de fase 2 y fase 3 para tratar potencialmente la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) y varios tipos de cáncer.
A partir de 2021, existe evidencia científica limitada que respalde la eficacia terapéutica del rintatolimod en el tratamiento del SFC. El número de estudios de ensayos humanos doble ciego controlados con placebo publicados en revistas revisadas por pares de gran prestigio es muy escaso. Sin embargo, existe una pequeña cantidad de evidencia de estudios clínicos preliminares de alcance limitado que indican que la administración de rintatolimod puede mejorar la calidad de vida diaria de las personas diagnosticadas con SFC. [1] El rintatolimod se diseñó con la intención terapéutica de preservar el funcionamiento saludable de las células humanas mejorando la inmunorresistencia de cada célula a los virus activamente invasivos y a las células humanas tumorales que proliferan de forma incontrolable, por ejemplo, los crecimientos cancerosos. Por lo tanto, si se demuestra que el rintatolimod es eficaz en su función originalmente prevista como compuesto para mejorar la resistencia de las células humanas a los virus y tumores, algunos profesionales médicos plantean la hipótesis de que podría actuar de forma sinérgica con otros medicamentos antivirales para prevenir las infecciones humanas por influenza aviar si se administran conjuntamente con ellos. [11] [12]
En la edición de diciembre de 2006 del Journal of Clinical Virology se publicó una revisión independiente de los ensayos de rintatolimod en el SFC . [13] Concluyó que Ampligen ha sido "generalmente bien tolerado", con una "baja incidencia de toxicidad clínica", particularmente cuando se compara con la toxicidad de las enfermedades para las que se usa. "No se han producido problemas de seguridad graves por la administración de aproximadamente 75.000 dosis IV (más comúnmente 400 mg) dos veces por semana durante períodos de hasta un año o más. Los estudios de toxicidad animal respaldan esta observación en humanos, y los primates demostraron el mayor margen de seguridad". [14] Se ha producido una reacción de enrojecimiento leve en aproximadamente el 15% de los pacientes, y los efectos secundarios informados con menor frecuencia incluyen escalofríos , fiebre , malestar , leucopenia , neutropenia y leucocitosis . Algunos de estos efectos secundarios pueden atribuirse a una reacción temporal de Herxheimer en respuesta a la muerte del patógeno. Según Hemispherx y los testimonios de los pacientes, los efectos secundarios, cuando ocurren, generalmente desaparecen en un plazo de 3 a 4 meses o menos. [15] [16]
Un modo de acción de este fármaco es estimular el sistema inmunitario innato , también llamado sistema inmunitario no específico, y la primera línea de defensa. Según un estudio publicado en el Journal of Immunology [17] y reflejado en un comunicado de prensa de Hemispherx, [18] el rintatolimod estimula el sistema inmunitario innato uniéndose a los receptores tipo Toll 3 (TLR-3) y activando los receptores TLR-3 para una respuesta inmunitaria de amplio espectro. Los receptores TLR-3 se encuentran intracelularmente en las membranas de los endosomas. Forman parte de una familia de receptores de "reconocimiento de patrones" que detectan patógenos inmediatamente, mucho antes de que la inmunidad adaptativa más lenta pueda intervenir contra los invasores extraños. Estos receptores son fundamentales para la primera línea de defensa inmunológica contra una amplia gama de patógenos, incluidos los virus y el cáncer. [ cita requerida ]
El mecanismo de acción del rintatolimod en relación con el SFC no es seguro, pero se cree que incluye la enzima ARNasa L. [19] El rintatolimod es un ARN de doble cadena y, cuando el TLR-3 detecta un ARN de doble cadena, se cree que transmite un mensaje a las células para que produzcan interferones (IFN) . [20] Los IFN son un grupo de moléculas de señalización liberadas por las células en respuesta a la presencia de virus o bacterias patógenos. Estas moléculas de señalización activan (entre otras cosas) las defensas protectoras del sistema inmunitario que erradican los patógenos. Uno de esos mecanismos de defensa que se cree que activa el rintatolimod es la producción de la enzima ARNasa L. Esta enzima degrada el ARN, tanto viral como celular. La degradación del ARN impide la replicación viral y celular, y la destrucción de todo el ARN dentro de un virus o célula es el último paso antes de la apoptosis o muerte. La acumulación de una forma inactiva de ARNasa L puede estar asociada con el SFC. [21]
El desarrollo de Rintatolimod evolucionó a partir de una síntesis de la década de 1960 por Merck & Co. , un compuesto de ARN bicatenario de residuos de ácido inosínico y citidílico (poli I:poli C o poli I:C). El poli I:C inhibía el crecimiento tumoral al inducir la producción de IFN, pero era demasiado tóxico para su uso. A mediados de la década de 1970, William A. Carter, un investigador postdoctoral en la Universidad Johns Hopkins , modificó la molécula de dsRNA agregando moléculas de ácido uridílico a intervalos específicos a lo largo de la cadena de ARN. El nuevo compuesto, llamado Ampligen (por AMPLIfied GENetic activity) estimuló la producción de interferón como el poli I:C, pero con una toxicidad mucho menor. [22] También se lo conoce como "poli I:poli C12U".
El Dr. Carter fundó una empresa basada en el compuesto y obtuvo la licencia de Johns Hopkins. A fines de la década de 1980, Carter y su empresa, HEM Research, Inc., buscaban usos terapéuticos para humanos del rintatolimod, así como usos no terapéuticos, como pruebas de diagnóstico del VIH y protección de las plantas contra patógenos. [23]
El rintatolimod se probó en ensayos clínicos en los Estados Unidos a partir de 1988, después de que DuPont invirtiera 30 millones de dólares en Hemispherx. Al éxito inicial de un ensayo a pequeña escala para el tratamiento del sida le siguieron dificultades para convencer a la FDA de que permitiera ensayos a gran escala. En 1991, se creía que la posibilidad de que se aprobara un ensayo a gran escala en los EE. UU. había desaparecido. Entonces Hemispherx comenzó a trasladar los ensayos clínicos a Canadá y Bélgica . [24]
En Bélgica, el rintatolimod ha estado disponible para su uso desde que comenzaron los ensayos del fármaco en mayo de 1996. También ha estado disponible bajo el Programa de Acceso Especial de Canadá para el tratamiento del SFC y del VIH desde 1996, con derechos de comercialización controlados por Biovail Corporation International. [25] Un acuerdo entre la empresa española Esteve y Hemispherx en 2002 dio a Esteve los derechos para realizar ensayos clínicos a su propio costo en España , Portugal y Andorra . [26] Bioclones (PTY) Ltd, una empresa con sede en el Reino Unido , recibió los derechos exclusivos de comercialización de rintatolimod en el Reino Unido , Irlanda y varios países del hemisferio sur. [27] El acuerdo de comercialización con Bioclones finalizó en 2005. [28] A lo largo de su historia de desarrollo, rintatolimod ha recibido varias designaciones, entre ellas "medicamento huérfano" y "autorización de venta de recuperación de costos compasiva de emergencia", ambas de la FDA, y el reconocimiento de resultado clínico "prometedor" basado en la evaluación de ciertos informes clínicos resumidos (AHRQ, Agency Health Research Quality). [29]
Según el Instituto de Medicina de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos, "el síndrome de fatiga crónica es una enfermedad caracterizada por fatiga profunda, disfunción cognitiva, anomalías del sueño, manifestaciones autonómicas, dolor y otros síntomas que empeoran con cualquier tipo de esfuerzo. El SFC puede perjudicar gravemente la capacidad de los pacientes para llevar una vida normal". [30] En octubre de 2007, Hemispherx BioPharma presentó su primera solicitud de nuevo fármaco (NDA) a la FDA para rintatolimod para tratar el SFC. En diciembre de 2007, la agencia consideró que la solicitud estaba incompleta, citando deficiencias que incluían la falta de rango de dosis, planes de análisis estadístico incompatibles con los protocolos, discrepancias en la base de datos y falta de datos de farmacología clínica y carcinogenicidad . [9] A principios de 2009, Hemispherx volvió a presentar rintatolimod para la aprobación de la FDA para el tratamiento del SFC. La FDA programó su decisión para el 25 de mayo de ese año y la pospuso dos veces. [31] [32] La compañía recibió una carta de respuesta completa de la agencia sobre la NDA de rintatolimod en diciembre de 2009, solicitando más datos. [33]
En 2007, y nuevamente durante la pandemia de gripe porcina de 2009 , Carter dijo que el rintatolimod también podría usarse como refuerzo de la vacuna contra la gripe H1N1 , citando estudios in vitro con Ampligen y los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir y zanamivir (nombres comerciales Tamiflu y Relenza). [34]
Hemispherx Biopharma continúa trabajando con la FDA en la aprobación de rintatolimod para el tratamiento del SFC. El 20 de diciembre de 2012, un Comité Asesor de la FDA votó a favor de la seguridad de rintatolimod para uso comercial (votación 8 a 5), pero no a favor de su eficacia (4 a 9). [35] La Carta de Respuesta Completa solicitó más datos de estudios antes de la aprobación de rintatolimod. [9] El 12 de enero de 2015, la empresa publicó nuevos hallazgos de estudios in vitro que muestran que la baja función de las células asesinas naturales se asocia con una mayor gravedad de los síntomas de la enfermedad del SFC, y que el tratamiento con rintatolimod aumenta la actividad promedio de las células NK en más del 100%. El nuevo informe del estudio, "Baja actividad de las células asesinas naturales (NK) observada en todo el espectro de la enfermedad del síndrome de fatiga crónica (SFC)", se ha presentado como un artículo científico para su revisión por pares y publicación. Además de los nuevos hallazgos del estudio, el artículo resume seis publicaciones que respaldan los resultados con más de 150 pacientes con SFC, correlacionando una mayor debilidad del SFC y una baja actividad de las células NK. [36] Actualmente se están realizando pruebas clínicas para determinar si el aumento de la actividad de las células NK mediante rintatolimod in vivo se asocia con una menor gravedad de la enfermedad del SFC y un aumento de la resistencia física y las medidas de rendimiento. [36]
Aunque Ampligen fue aprobado inicialmente para su uso en Canadá en 1997, [3] y obtuvo el estatus de medicamento huérfano para el tratamiento del SFC en la Unión Europea en 2000, está aprobado para su uso sólo en Argentina. [4] [5] Su estatus en Canadá es el de Programa de Acceso Especial, a través del programa My Tomorrows establecido en Ámsterdam. [5] [37] Hasta el momento no cuenta con la aprobación de la FDA y está clasificado como experimental en los Estados Unidos. [ cita requerida ]
Se aprobó su uso en Argentina y pronto estará disponible para su comercialización. El interés aumentó en ese país tras un aumento en el número de casos de EM/SFC tras la epidemia de SARS en 2002-2003. Argentina prevé un aumento similar en los casos de EM/SFC a causa del SARS-CoV-2. [10]
En 2007, Hemispherx presentó una nueva solicitud de medicamento ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para comercializar y vender rintatolimod para el tratamiento del SFC, [6] pero esta fue rechazada en diciembre de 2009, porque la FDA concluyó que los dos ensayos controlados aleatorios "no proporcionaron evidencia creíble de eficacia" [7] [8] y "debido a deficiencias clínicas, estadísticas, farmacología clínica, no clínicas, calidad del producto y inspección de las instalaciones". [9] La FDA solicitó a Hemispherx que realizara al menos un ensayo controlado adicional para demostrar la eficacia en el tratamiento del SFC. [ cita requerida ]
En agosto de 2012, Hemispherx presentó a la FDA más análisis de los datos de los ensayos clínicos originales, pero no presentó más ensayos para su revisión. Cuatro meses después, un comité de la FDA votó 8 a 5 en contra de la aprobación del rintatolimod, alegando nuevamente que los datos eran insuficientes. [9]
Se sigue trabajando en el fármaco y, hasta mayo de 2021, la FDA de EE. UU. no lo ha aprobado. En EE. UU., el Dr. Dan Peterson lo está utilizando de forma abierta en Nevada. [10]
A partir de 2022, rintatolimod fue aprobado en Argentina y está listo para "lanzarse pendiente de autorización de exportación de la FDA" [38]
En 1998 y 2000, Hemispherx recibió avisos de violación de la FDA por promover rintatolimod como seguro y eficaz antes de la aprobación de la FDA, en violación de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos . [39] [40]
También a finales de los años 90, Manuel Asensio informó sobre Hemispherx, diciendo que la empresa estaba sobrevaluada. Criticó a Hemispherx y sus resultados con rintatolimod, [41] alegando una variedad de delitos menores , incluidas acusaciones de negarse a suministrar rintatolimod después de que los ensayos clínicos habían terminado, [42] y publicar resultados engañosos para ampliar los mercados de rintatolimod. [41]
En 1998, Hemispherx Biopharma presentó una denuncia contra Asensio y su empresa, alegando difamación, conspiración e interferencia con sus relaciones comerciales a través de un complot de venta en corto. [28] Después de que un jurado rechazara las acusaciones de difamación contra Asensio, se declaró un juicio nulo. [43]
El 2 de noviembre de 1999, Mary Schweitzer, una paciente con SFC que había sido tratada con rintatolimod, planteó la cuestión de por qué las autoridades de salud pública de EE. UU. nunca habían acelerado la aprobación de Ampligen en el Comité Coordinador del Síndrome de Fatiga Crónica del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU . [44] El activismo de base para la aprobación de Ampligen por parte de la FDA creció y continúa. Los esfuerzos en 2015 para impulsar la aprobación de Ampligen por parte de la FDA incluyen peticiones, apelaciones para una audiencia en el Congreso [45] y la organización de grupos populares en las redes sociales [ 46] [47] [48] [49]
Adam Feuerstein, periodista de The Street , [50] ha publicado varios artículos en los que critica duramente a Hemispherx BioPharma, Inc. En junio de 2009, Feuerstein alegó que la empresa estaba "tratando de desviar la atención de los inversores de la demorada aprobación de Ampligen como tratamiento para el síndrome de fatiga crónica" al emitir tres comunicados de prensa en siete días sobre una investigación de 2007 sobre posibles aplicaciones de Ampligen como refuerzo de la vacuna contra la gripe, en la que Hemispherx afirmaba que Ampligen podría utilizarse contra la gripe porcina H1N1. [51] Este artículo también alegó que los comunicados de prensa eran engañosos, porque implicaban que la investigación se había realizado en 2009. Cuando Hemispherx ofreció Ampligen como una posible vacuna contra la H1N1 o un refuerzo de la vacuna, el gobierno de los EE. UU. los rechazó, y Feuerstein escribió: "Hemispherx Biopharma ha sido excluida de los esfuerzos del gobierno de los EE. UU. para almacenar vacunas contra la gripe H1N1". [52]
El rintatolimod se ha estudiado en humanos desde 1994. [53] A principios de 2015, el estudio abierto AMP 511 de rintatolimod en el SFC todavía estaba reclutando participantes. [54] Los estudios abiertos se utilizan normalmente cuando el ensayo controlado ha finalizado y el tratamiento continúa para que los sujetos y los controles puedan seguir recibiendo el fármaco en investigación hasta que se obtenga la aprobación para su comercialización. [55] La dirección de Hemispherx había incumplido varias fechas límite para la presentación de la NDA en el pasado, incluido el final de 2005, el tercer trimestre de 2006 y el primer trimestre de 2007. [56] En octubre de 2007, se presentó la NDA de Ampligen de la FDA de EE. UU. [6] [57] En diciembre de 2009, la FDA emitió una carta de respuesta completa rechazando la solicitud de nuevo fármaco de Hemispherx para el tratamiento del SFC con rintatolimod. La FDA concluyó que los dos ensayos clínicos aleatorizados "no aportaban pruebas creíbles de eficacia". La agencia recomendó un estudio adicional de seis meses con 300 pacientes y estudios de carcinogenicidad en roedores. [ cita requerida ]
El rintatolimod se administra por vía intravenosa . Generalmente se administra dos veces por semana durante períodos de un año o más. En 2007 se habían completado dos estudios toxicológicos que establecieron la seguridad de los métodos intranasal e intramucoso de administración de Ampligen como inmunoestimulante de la vacuna. [16] : 20 Hemispherx ha realizado investigaciones sobre versiones orales de rintatolimod utilizando tecnología de ácidos nucleicos relacionada con el rintatolimod. [58] [59]
... actividades de acceso especial en Canadá que incluyen la gestión del suministro de Ampligen® para el tratamiento de EM/SFC, para el cual actualmente no hay ningún producto aprobado en Canadá. Ampligen está aprobado solo en Argentina para EM/SFC grave.
El Dr. Dan Peterson, MD ... [director de Sierra Internal Medicine en Nevada] es actualmente investigador en un protocolo de tratamiento de acceso ampliado de etiqueta abierta autorizado por la FDA de Ampligen.
El fármaco experimental patentado de Biopharma activa el receptor TLR-3 para potenciar la respuesta inmunitaria de amplio espectro