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Rimonabante

Rimonabant (también conocido como SR141716 ; nombres comerciales Acomplia , Zimulti ) [3] es un fármaco antiobesidad anoréxico aprobado en Europa en 2006, pero retirado a nivel mundial en 2008 debido a efectos secundarios psiquiátricos graves; nunca fue aprobado en los Estados Unidos. [1] [2] Rimonabant es un agonista inverso del receptor cannabinoide CB 1 y fue el primero en su clase en desarrollo clínico. [4] [5]

Historia

Rimonabant es un bloqueador selectivo del receptor CB 1 y fue descubierto y desarrollado por Sanofi-Aventis . [6]

El 21 de junio de 2006, la Comisión Europea aprobó la venta de rimonabant en la Unión Europea, que entonces contaba con 25 miembros, como medicamento de prescripción para su uso junto con dieta y ejercicio para pacientes con un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m 2 , o pacientes con un IMC superior a 27 kg/m 2 con factores de riesgo asociados, como diabetes tipo 2 o dislipidemia . [7] Fue el primero de su clase en ser aprobado en cualquier parte del mundo. [5]

En 2005, la FDA presentó el rimonabant para su aprobación en Estados Unidos; en 2007, el Comité Asesor de Medicamentos Endocrinos y Metabólicos (EMDAC) de la FDA concluyó que Sanofi-Aventis no había demostrado la seguridad del rimonabant y votó en contra de recomendar la aprobación del tratamiento contra la obesidad. [8] La FDA consideró que la solicitud no podía aprobarse y la empresa canceló los planes de volver a presentarla. [9]

El fármaco fue aprobado en Brasil en abril de 2007. [2]

En octubre de 2008, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la suspensión de Acomplia después de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) determinara que los riesgos de Acomplia superaban a sus beneficios debido al riesgo de problemas psiquiátricos graves, incluido el suicidio. [10] En noviembre de 2008, un comité asesor de Brasil también recomendó la suspensión, y ese mes Sanofi-Aventis suspendió la venta del fármaco en todo el mundo. [2] La aprobación de la EMA se retiró en enero de 2009. [11] [12] En 2009, la India prohibió la fabricación y venta del fármaco. [13]

Efectos adversos

Los datos de ensayos clínicos presentados a las autoridades regulatorias mostraron que rimonabant causó trastornos depresivos o alteraciones del estado de ánimo en hasta el 10% de los sujetos e ideación suicida en alrededor del 1%, y en Europa estaba contraindicado para personas con cualquier trastorno psiquiátrico, incluidos individuos deprimidos o suicidas. [7] Los datos de un ensayo clínico aleatorizado a gran escala (CRESCENDO) con > 9000 pacientes que recibieron tratamiento con rimonabant demostraron una tasa de eventos adversos psiquiátricos (ansiedad, depresión, estado de ánimo deprimido o insomnio) de más del 30%. [14]

Además, las náuseas y las infecciones del tracto respiratorio superior fueron efectos adversos muy comunes (ocurrieron en más del 10% de las personas); los efectos adversos comunes (ocurrieron entre el 1% y el 10% de las personas) incluyeron gastroenteritis , ansiedad, irritabilidad, insomnio y otros trastornos del sueño, sofocos, diarrea, vómitos, piel seca o con picazón, tendinitis, calambres y espasmos musculares, fatiga, síntomas similares a los de la gripe y mayor riesgo de caídas.

El comité asesor de la FDA coincidió con las preocupaciones planteadas por las divisiones de revisión. Según los datos obtenidos en animales y en seres humanos, parecía que la ventana terapéutica con respecto a la toxicidad del sistema nervioso central, y específicamente a las convulsiones, era estrecha. [2] [15] [16]

Los datos de vigilancia posterior a la comercialización de la EMA sugirieron que el riesgo de trastornos psiquiátricos en personas que tomaban rimonabant se duplicaba. [2]

Farmacología

Farmacodinamia

El rimonabant es un agonista inverso del receptor cannabinoide CB 1 . Originalmente se pensaba que era selectivo para el receptor CB 1 , pero posteriormente se descubrió que el rimonabant también actúa como antagonista del receptor μ-opioide . [17]

Química

La síntesis química del rimonabant se describe a continuación: [18] [ verificación fallida ]

Investigación

Además de los ensayos clínicos en obesidad que generaron los datos presentados a las autoridades regulatorias, [19] rimonabant también se estudió en ensayos clínicos [2] para diabetes, aterosclerosis y abandono del hábito de fumar. [20] [21]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Sam AH, Salem V, Ghatei MA (2011). "Rimonabant: de RIO a Ban". Revista de Obesidad . 2011 : 432607. doi : 10.1155/2011/432607 . PMC  3136184. PMID  21773005 .
  2. ^ abcdefg Moreira FA, Crippa JA (junio de 2009). "Los efectos secundarios psiquiátricos del rimonabant". Revista Brasileira de Psiquiatria . 31 (2): 145-153. doi : 10.1590/s1516-44462009000200012 . PMID  19578688.
  3. ^ "Rimonabant". AdisInsight . Consultado el 21 de febrero de 2017 .
  4. ^ Fong TM, Heymsfield SB (septiembre de 2009). "Agonistas inversos del receptor cannabinoide-1: comprensión actual del mecanismo de acción y preguntas sin respuesta". Revista internacional de obesidad . 33 (9): 947–955. doi : 10.1038/ijo.2009.132 . PMID  19597516.
  5. ^ ab "La aprobación europea llega pronto para Acomplia de Sanofi-Aventis". IHS . 23 de junio de 2006.
  6. ^ Barth F, Rinaldi-Carmona M (agosto de 1999). "El desarrollo de antagonistas de cannabinoides". Química medicinal actual . 6 (8): 745–755. doi :10.2174/0929867306666220401143808. PMID  10469889. S2CID  247893317.
  7. ^ ab "Acomplia EPAR" (PDF) . EMA. 30 de enero de 2009. Archivado desde el original (PDF) el 22 de febrero de 2017. Consultado el 21 de febrero de 2017 .De la página de índice de la EMA Archivado el 22 de febrero de 2017 en Wayback Machine.
  8. ^ Saul S (14 de junio de 2007). "Panel de la FDA rechaza fármaco para la obesidad". The New York Times .
  9. ^ "Sanofi-Aventis abandona la solicitud de comercialización de su fármaco". The New York Times . 30 de junio de 2007.
  10. ^ "La Agencia Europea de Medicamentos recomienda suspender la autorización de comercialización de Acomplia". Agencia Europea de Medicamentos. 23 de octubre de 2008. Consultado el 18 de enero de 2016 .
  11. ^ "Se suspende el uso de fármacos contra la obesidad". BBC News . 23 de octubre de 2008 . Consultado el 4 de marzo de 2010 .
  12. ^ "Declaración pública sobre la retirada de la autorización de comercialización de Acomplia (rimonabant) en la Unión Europea" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos. 30 de enero de 2009 . Consultado el 18 de enero de 2016 .
  13. ^ "Medicamentos prohibidos en la India". Organización Central de Control de Normas de Medicamentos, Dte.GHS, Ministerio de Salud y Bienestar Familiar, Gobierno de la India. Archivado desde el original el 22 de febrero de 2017. Consultado el 17 de septiembre de 2013 .
  14. ^ Topol EJ, Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD, et al. (agosto de 2010). "Rimonabant para la prevención de eventos cardiovasculares (CRESCENDO): un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo". Lancet . 376 (9740): 517–523. doi :10.1016/S0140-6736(10)60935-X. PMID  20709233. S2CID  36404292.
  15. ^ "Documento informativo de la FDA NDA 21-888 Zimulti (rimonabant) Tabletas, 20" (PDF) . FDA. 13 de junio de 2007.
  16. ^ Davis-Bruno K (13 de junio de 2007). "Resumen no clínico: toxicidad del rimonabant en el sistema nervioso central". FDA, División de productos de metabolismo y endocrinología.
  17. ^ Seely KA, Brents LK, Franks LN, Rajasekaran M, Zimmerman SM, Fantegrossi WE, Prather PL (octubre de 2012). "AM-251 y rimonabant actúan como antagonistas directos en los receptores opioides mu: implicaciones para los estudios de interacción opioide/cannabinoide". Neurofarmacología . 63 (5): 905–915. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.06.046. PMC 3408547 . PMID  22771770. 
  18. ^ Yoshioka T, Fujita T, Kanai T, Aizawa Y, Kurumada T, Hasegawa K, Horikoshi H (febrero de 1989). "Estudios sobre fenoles impedidos y análogos. 1. Agentes hipolipidémicos e hipoglucémicos con capacidad para inhibir la peroxidación lipídica". Journal of Medicinal Chemistry . 32 (2): 421–428. doi :10.1021/jm00122a022. PMID  2913302.
  19. ^ Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J (febrero de 2006). "Efecto del rimonabant, un bloqueador del receptor cannabinoide-1, sobre el peso y los factores de riesgo cardiometabólico en pacientes con sobrepeso u obesidad: RIO-North America: un ensayo controlado aleatorizado". JAMA . 295 (7): 761–775. doi : 10.1001/jama.295.7.761 . PMID  16478899.
  20. ^ Cahill K, Ussher MH (marzo de 2011). "Antagonistas del receptor de cannabinoides tipo 1 para dejar de fumar". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2011 (3): CD005353. doi :10.1002/14651858.CD005353.pub4. PMC 6486173. PMID  21412887 . 
  21. ^ Maldonado R, Valverde O, Berrendero F (abril de 2006). "Implicación del sistema endocannabinoide en la adicción a las drogas". Tendencias en neurociencias . 29 (4): 225–232. doi :10.1016/j.tins.2006.01.008. PMID  16483675. S2CID  16125335.