Los virus de la leucemia murina ( MLV o MuLV ) son retrovirus llamados así por su capacidad de causar cáncer en huéspedes murinos (ratones). Algunos MLV pueden infectar a otros vertebrados . Los MLV incluyen virus tanto exógenos como endógenos . Los MLV replicantes tienen un genoma de ARN monocatenario (ssRNA) de sentido positivo que se replica a través de un intermediario de ADN mediante el proceso de transcripción inversa .
Los virus de la leucemia murina son retrovirus del grupo/tipo VI que pertenecen al género gammaretroviral de la familia Retroviridae . Las partículas virales de los MLV replicantes tienen morfología de tipo C, según se determina mediante microscopía electrónica . [ cita requerida ]
Los virus MLV incluyen virus tanto exógenos como endógenos. Las formas exógenas se transmiten como nuevas infecciones de un huésped a otro . Los virus MLV de Moloney, Rauscher, Abelson y Friend , llamados así por sus descubridores, se utilizan en la investigación del cáncer. [ cita requerida ]
Los MLV endógenos se integran en la línea germinal del huésped y se transmiten de una generación a la siguiente. Stoye y Coffin los han clasificado en cuatro categorías según la especificidad del huésped, determinada por la secuencia genómica de su región de envoltura. [1] Los MLV ecotrópicos (del griego eco , "hogar") son capaces de infectar células de ratón en cultivo. Los MLV no ecotrópicos pueden ser xenotrópicos (del griego xenos , "extraño", que infecta especies distintas de ratones), politrópicos o politrópicos modificados (que infectan a una variedad de huéspedes, incluidos los ratones). Entre estos últimos MLV se encuentran los virus anfotrópicos (del griego amphos, "ambos") que pueden infectar tanto células de ratón como células de otras especies animales. Estos términos y descripciones para la clasificación biológica de los MLV fueron introducidos inicialmente por Levy. [2] Diferentes cepas de ratones pueden tener diferentes cantidades de retrovirus endógenos, y pueden surgir nuevos virus como resultado de la recombinación de secuencias endógenas. [3] [4]
Como retrovirus de tipo C , los virus de leucemia murina replicantes producen un virión que contiene una nucleocápside esférica (el genoma viral en complejo con proteínas virales) rodeada por una bicapa lipídica derivada de la membrana de la célula huésped . La bicapa lipídica contiene proteínas virales y huésped integradas tachonadas con moléculas de carbohidratos . La partícula viral tiene aproximadamente 90 nanómetros (nm) de diámetro. Las glicoproteínas virales se expresan en la membrana como trímero de un precursor Env, que se escinde en SU y TM por la furina del huésped o las convertasas de proproteína similares a la furina. Esta escisión es esencial para la incorporación de Env a las partículas virales. [5]
Los genomas de los virus de la leucemia murina exógenos y endógenos han sido completamente secuenciados. El genoma viral es una molécula de ARN monocatenario de sentido positivo altamente plegada de alrededor de 8000 nucleótidos. De 5' a 3' (normalmente se muestra de "izquierda" a "derecha"), el genoma contiene regiones gag , pol y env , que codifican proteínas estructurales, enzimas que incluyen la ADN polimerasa dependiente de ARN ( transcriptasa inversa ) y proteínas de la cubierta , respectivamente. Además de estas tres poliproteínas: Gag, Pol y Env, comunes a todos los retrovirus, el MLV también produce las proteínas p50/p60 emitidas a partir de un empalme alternativo de su ARN genómico. [6] La molécula genómica contiene una estructura de capuchón metilado de 5' y una cola de poliadenosina de 3' . [ cita requerida ]
El genoma incluye un elemento estructural de ARN conservado llamado señal de encapsidación central que dirige el empaquetamiento del ARN en el virión; [7] la estructura terciaria de este elemento se ha resuelto utilizando espectroscopia de resonancia magnética nuclear . [8] [9]
La infección comienza cuando la glicoproteína de superficie (SU) de la parte externa del virión maduro e infeccioso se une al receptor de la superficie de la nueva célula huésped. Como resultado de la unión, se producen cambios en Env. Estos cambios conducen a la liberación de la glicoproteína de superficie (SU) y a la reorganización conformacional de la proteína transmembrana (TM). Como resultado, se produce la fusión de la membrana viral y la membrana plasmática. La fusión de las membranas conduce a la deposición del contenido del virión en el citoplasma de la célula. Después de entrar en el citoplasma, el ARN viral se copia en una única molécula de dsADN mediante la transcriptasa inversa. Este ADN se transporta de alguna manera al núcleo, donde la proteína integrasa (IN) cataliza su inserción en el ADN cromosómico. El ADN viral integrado en el genoma del huésped se denomina "provirus". Es copiado y traducido por la maquinaria normal de la célula huésped. Las proteínas codificadas se transportan a la membrana plasmática, donde se ensamblan en partículas virales de progenie. Las partículas inmaduras se liberan de la célula con la ayuda de la maquinaria celular "ESCRT" y luego experimentan una maduración a medida que la proteasa viral escinde las poliproteínas. La partícula no puede iniciar una nueva infección hasta que se produce la maduración. [10]
Al igual que otros retrovirus, los MLV replican sus genomas con una fidelidad relativamente baja. Por lo tanto, pueden encontrarse secuencias virales divergentes en un único organismo huésped. [11] Se cree que las transcriptasas inversas de MLV tienen una fidelidad ligeramente superior a la de la transcriptasa inversa del VIH-1. [12]
El virus Friend (FV) es una cepa del virus de la leucemia murina. El virus Friend se ha utilizado tanto en inmunoterapia como en vacunas. Los experimentos han demostrado que es posible proteger contra la infección por el virus Friend con varios tipos de vacunas, incluidos virus atenuados, proteínas virales, péptidos y vectores vaccinia recombinantes que expresan el gen del virus Friend. En un estudio con ratones vacunados, fue posible identificar los epítopos inmunológicos necesarios para la protección contra el virus, determinando así los tipos de respuestas inmunológicas necesarias o requeridas para la protección contra él. La investigación descubrió epítopos protectores que se localizaban en las proteínas gag y env del virus F-MuLV. Esto se logró utilizando virus vaccinia recombinantes que expresaban los genes gag y env del FV.
Tabla 1. Comparación de vectores en uso para la transferencia génica clínica
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