Acoplamiento dipolar residual

El acoplamiento dipolar residual entre dos espines de una molécula se produce si las moléculas en solución exhiben una alineación parcial que conduce a un promedio incompleto de acoplamientos dipolares espacialmente anisotrópicos . ^[1]

La alineación molecular parcial conduce a un promedio incompleto de interacciones magnéticas anisotrópicas, como la interacción magnética dipolo-dipolo (también llamada acoplamiento dipolar), la anisotropía de desplazamiento químico o la interacción eléctrica del cuadrupolo . Las denominadas interacciones magnéticas anisotrópicas residuales resultantes son útiles en espectroscopia de RMN biomolecular . ^[2]

Los cristales líquidos se utilizan comúnmente para permitir la observación de acoplamientos dipolares residuales en espectros de RMN en estado líquido de alta resolución.

Historia y obras pioneras

Alfred Saupe informó sobre la espectroscopía de RMN en medios parcialmente orientados . ^{[3] [4]} Después de este inicio, se informaron varios espectros de RMN en varias fases cristalinas líquidas (ver , por ejemplo, ^{[5] [6] [7] [8]} ).

Una segunda técnica para el alineamiento parcial que no está limitada por una anisotropía mínima es el alineamiento inducido por tensión en un gel (SAG). ^[9] La técnica se utilizó ampliamente para estudiar las propiedades de geles poliméricos mediante RMN de deuterio de alta resolución, ^[10] pero sólo últimamente se utilizó la alineación del gel para inducir RDC en moléculas disueltas en el gel. ^{[11] [12]} SAG permite el escalamiento sin restricciones de la alineación en un amplio rango y se puede utilizar para disolventes acuosos y orgánicos, dependiendo del polímero utilizado. Como primer ejemplo en disolventes orgánicos, las mediciones de RDC en geles de poliestireno (PS) estirados hinchados en CDCl ₃ se consideraron un método de alineación prometedor. ^[13]

En 1995, se informaron espectros de RMN para la cianometmioglobina, que tiene una susceptibilidad paramagnética muy anisotrópica . Cuando se toman en un campo muy alto, estos espectros pueden contener datos que pueden complementar útilmente los NOE para determinar un pliegue terciario. ^[14]

En 1996 y 1997, se informaron las RDC de una proteína diamagnética , la ubiquitina . Los resultados coincidieron bien con las estructuras cristalinas. ^{[15] [16]}

Física

El acoplamiento dipolar entre dos núcleos depende de la distancia entre ellos y del ángulo de enlace con respecto al campo magnético externo.

El acoplamiento dipolar secular hamiltoniano de dos espines , y viene dado por: ${\displaystyle I}$ ${\displaystyle S,}$

${\displaystyle H_{\mathrm {D} }={\frac {\hbar ^{2}\gamma _{I}\gamma _{S}}{4\pi r_{IS}^{3}}}[1-3\cos ^{2}\theta ](3I_{z}S_{z}-{\vec {I}}\cdot {\vec {S}})}$

dónde

• ${\displaystyle \hbar }$es la constante de Planck reducida .
• ${\displaystyle \gamma _{I}}$y son las relaciones giromagnéticas de espín y espín respectivamente. ${\displaystyle \gamma _{S}}$ ${\displaystyle I}$ ${\displaystyle S}$
• ${\displaystyle r_{IS}}$es la distancia entre giros.
• ${\displaystyle \theta }$es el ángulo entre el vector entre espines y el campo magnético externo .
• ${\displaystyle {\vec {I}}}$y son vectores de operadores de giro . ${\displaystyle {\vec {S}}}$

La ecuación anterior se puede reescribir de la siguiente forma:

${\displaystyle H_{\mathrm {D} }=D_{IS}(\theta )[2I_{z}S_{z}-(I_{x}S_{x}+I_{y}S_{y})]\!}$

dónde

${\displaystyle D_{IS}(\theta )={\frac {\hbar ^{2}\gamma _{I}\gamma _{S}}{4\pi r_{IS}^{3}}}[1-3\cos ^{2}\theta ].\!}$

En una solución isotrópica, la voltereta molecular reduce el valor promedio de a cero. Por tanto, no observamos ningún acoplamiento dipolar. Si la solución no es isotrópica, entonces el valor promedio de puede ser diferente de cero y se pueden observar acoplamientos residuales . ${\displaystyle D_{IS}}$ ${\displaystyle D_{IS}}$

RDC puede ser positivo o negativo, dependiendo del rango de ángulos que se muestrean. ^[17]

Además de la distancia estática y la información angular, los RDC pueden contener información sobre el movimiento interno de una molécula. A cada átomo de una molécula se le puede asociar un tensor de movimiento B , que puede calcularse a partir de RDC según la siguiente relación: ^[18]

${\displaystyle D_{IS}=-{\frac {\mu _{0}\gamma _{I}\gamma _{S}h}{(2\pi r_{IS})^{3}}}BA\!}$

donde A es el tensor de alineación molecular . Las filas de B contienen los tensores de movimiento de cada átomo. Los tensores de movimiento también tienen cinco grados de libertad . A partir de cada tensor de movimiento, se pueden calcular 5 parámetros de interés. Las variables Si ₂ ^, η _i , α _i , β _i y γ _i se utilizan para indicar estos 5 parámetros para el átomo i. S _i ² es la magnitud del movimiento del átomo i; η _i es una medida de la anisotropía del movimiento del átomo i; α _i y β _i están relacionados con las coordenadas polares del vector de enlace expresado en el sistema de referencia arbitrario inicial (es decir, el sistema PDB). Si el movimiento del átomo es anisotrópico (es decir, η _i = 0), el parámetro final, γ _i mide la orientación principal del movimiento.

Tenga en cuenta que los parámetros de movimiento derivados de RDC son mediciones locales.

Medición

Cualquier medición de RDC en solución consta de dos pasos, alineamiento de las moléculas y estudios de RMN:

Métodos para alinear moléculas.

Para las moléculas diamagnéticas con intensidades de campo moderadas, las moléculas tienen poca preferencia en la orientación, las muestras que giran tienen una distribución casi isotrópica y los acoplamientos dipolares promedio llegan a cero. En realidad, la mayoría de las moléculas tienen orientaciones preferidas en presencia de un campo magnético, porque la mayoría tiene tensores de susceptibilidad magnética anisotrópicos , Χ. ^[14]

El método es más adecuado para sistemas con valores elevados del tensor de susceptibilidad magnética. Esto incluye: complejos de proteína y ácido nucleico, ácidos nucleicos , proteínas con una gran cantidad de residuos aromáticos , proteínas que contienen porfirina y proteínas que se unen a metales (los metales pueden ser reemplazados por lantánidos ).

Para una molécula completamente orientada, el acoplamiento dipolar para un grupo amida ¹ H- ¹⁵ N sería superior a 20 kHz , y un par de protones separados por 5 Å tendría un acoplamiento de hasta ~1 kHz. Sin embargo, el grado de alineación logrado mediante la aplicación de un campo magnético es tan bajo que los acoplamientos dipolares más grandes de ¹ H- ¹⁵ N o ¹ H- ¹³ C son <5 Hz. ^[19] Por lo tanto, se han diseñado muchos medios de alineación diferentes:

• Bicelas lipídicas (con gran susceptibilidad magnética): las RDC medidas fueron del orden de cientos de Hz. ^[20]
• Bicelas de cristal líquido : los RDC medidos estuvieron entre -40 y +20 Hz. ^[21]
• Virus en forma de bastón, incluido el bacteriófago filamentoso (gran susceptibilidad magnética anisotrópica). ^{[19] [22]}
• Nanotubos de ADN (compatibles con detergentes utilizados para solubilizar proteínas de membrana) ^[23]

Experimentos de RMN

Existen numerosos métodos que han sido diseñados para medir con precisión la constante de acoplamiento entre núcleos. ^[24] Se han clasificado en dos grupos: métodos basados ​​en frecuencia donde la separación de los centros de los picos (división) se mide en un dominio de frecuencia, y métodos basados ​​en intensidad donde el acoplamiento se extrae de la intensidad de resonancia en lugar de dividirse. Los dos métodos se complementan entre sí ya que cada uno de ellos está sujeto a diferentes tipos de errores sistemáticos. A continuación se muestran los ejemplos prototípicos de experimentos de RMN que pertenecen a cada uno de los dos grupos:

• Métodos de intensidad : experimento de modulación J cuantitativa y métodos de fase modulada.
• Métodos de resolución de frecuencia : SCE- HSQC , E. COZY y experimentos selectivos de estado de espín.

Biología estructural

La medición de RDC proporciona información sobre el plegamiento global de la proteína o del complejo proteico. A diferencia de las determinaciones de estructuras de RMN basadas en NOE tradicionales , los RDC proporcionan información estructural a larga distancia. También proporciona información sobre la dinámica de las moléculas en escalas de tiempo inferiores a los nanosegundos.

Estudios de estructura biomolecular.

Las flechas azules representan la orientación del enlace N - H de enlaces peptídicos seleccionados. Determinando la orientación de un número suficiente de enlaces con respecto al campo magnético externo, se puede determinar la estructura de la proteína. Del PDB 1KBH.

La mayoría de los estudios de RMN de la estructura de las proteínas se basan en el análisis del efecto Nuclear Overhauser , NOE, entre diferentes protones de la proteína. Debido a que el NOE depende de la sexta potencia invertida de la distancia entre los núcleos, r ⁻⁶ , ​​los NOE se pueden convertir en restricciones de distancia que se pueden utilizar en cálculos de estructuras de tipo dinámica molecular . Los RDC proporcionan restricciones de orientación en lugar de restricciones de distancia y tienen varias ventajas sobre los NOE:

• Los RDC brindan información sobre el ángulo relativo al campo magnético externo, lo que significa que pueden brindar información sobre la orientación relativa de partes de la molécula que están muy separadas en la estructura.
• En moléculas grandes (>25 kDa) suele ser difícil registrar NOE debido a la difusión de espín . Esto no es un problema con los RDC.
• El análisis de un gran número de NOE puede llevar mucho tiempo.

Siempre que esté disponible un conjunto muy completo de RDC, se ha demostrado para varios sistemas modelo que las estructuras moleculares se pueden calcular exclusivamente basándose en estas interacciones anisotrópicas, sin recurrir a restricciones NOE. Sin embargo, en la práctica, esto no se puede lograr y RDC se utiliza principalmente para refinar una estructura determinada por datos NOE y acoplamiento J. Un problema con el uso de acoplamientos dipolares en la determinación de la estructura es que un acoplamiento dipolar no describe de forma única una orientación de vector internuclear. Además, si se dispone de un conjunto muy pequeño de acoplamientos dipolares, el refinamiento puede conducir a una estructura peor que la original. Para una proteína con N aminoácidos, la restricción 2N RDC para la columna vertebral es el mínimo necesario para un refinamiento preciso. ^[25]

Curvas objetivo de RDC para el vector NH de Asp58 en un conjunto ajustado de 10 modelos para ubiquitina (PDB:1D3Z)

El contenido de información de una medición de RDC individual para un vector de enlace específico (como un enlace NH específico en una molécula de proteína) se puede entender mostrando la curva objetivo que traza direcciones de perfecta concordancia entre el valor de RDC observado y el valor calculado. del modelo. Una curva de este tipo (ver figura) tiene dos ramas simétricas que se encuentran en una esfera con su eje polar a lo largo de la dirección del campo magnético. Su altura desde el ecuador de la esfera depende de la magnitud del valor RDC y su forma depende de la "rombicidad" (asimetría) del tensor de alineación molecular. Si la alineación molecular fuera completamente simétrica alrededor de la dirección del campo magnético, la curva objetivo consistiría simplemente en dos círculos en el mismo ángulo desde los polos que el ángulo que forma el vector de enlace específico con el campo magnético aplicado. ^[25] ${\displaystyle \theta }$

En el caso de moléculas alargadas como el ARN , donde la información de torsión local y las distancias cortas no son suficientes para limitar las estructuras, las mediciones de RDC pueden proporcionar información sobre las orientaciones de enlaces químicos específicos en todo un ácido nucleico con respecto a un único marco de coordenadas. En particular, las moléculas de ARN son pobres en protones y la superposición de resonancias de ribosa hace que sea muy difícil utilizar datos de acoplamiento J y NOE para determinar la estructura. Además, se pueden detectar RDC entre núcleos con una distancia superior a 5-6 Å. Esta distancia es demasiado para la generación de señal NOE. Esto se debe a que RDC es proporcional a r ⁻³ mientras que NOE es proporcional a r ⁻⁶ .

También se ha demostrado que las mediciones de RDC son extremadamente útiles para una determinación rápida de las orientaciones relativas de unidades de estructuras conocidas en proteínas. ^{[26] [27]} En principio, la orientación de una subunidad estructural, que puede ser tan pequeña como una vuelta de hélice o tan grande como un dominio completo, se puede establecer a partir de tan solo cinco RDC por subunidad. ^[25]

Dinámica de proteínas

Como un RDC proporciona información promediada espacial y temporalmente sobre un ángulo entre el campo magnético externo y un vector de enlace en una molécula, puede proporcionar información geométrica rica sobre la dinámica en una escala de tiempo lenta (>10 ⁻⁹ s) en proteínas. En particular, debido a su dependencia radial, el RDC es particularmente sensible a procesos angulares de gran amplitud ^[28] Un ejemplo temprano de Tolman et al. encontraron estructuras de mioglobina publicadas previamente insuficientes para explicar los datos medidos de RDC, e idearon un modelo simple de dinámica lenta para remediar esto. ^[29] Sin embargo, para muchas clases de proteínas, incluidas las proteínas intrínsecamente desordenadas , el análisis de las RDC se vuelve más complicado, ya que definir un marco de alineación no es trivial. ^[30] El problema puede abordarse evitando la necesidad de definir explícitamente el marco de alineación. ^{[30] [31]}

Ver también

• Interacción dipolo-dipolo magnético
• Anisotropía de desplazamiento químico residual (rCSA)
• Resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR)

Referencias

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Otras lecturas

Libros :

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Artículos de revisión :

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