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Respuesta al choque térmico

La respuesta al choque térmico ( HSR ) es una respuesta al estrés celular que aumenta el número de chaperonas moleculares para combatir los efectos negativos sobre las proteínas causados ​​por factores estresantes como el aumento de las temperaturas , el estrés oxidativo y los metales pesados . [1] En una célula normal, la proteostasis (homeostasis proteica) debe mantenerse porque las proteínas son las principales unidades funcionales de la célula. [2] Muchas proteínas adquieren una configuración definida en un proceso conocido como plegamiento de proteínas para realizar sus funciones biológicas. Si se alteran estas estructuras, podrían verse afectados procesos críticos, lo que provocaría daño o muerte celular. [3] La respuesta al choque térmico se puede emplear bajo estrés para inducir la expresión de proteínas de choque térmico (HSP), muchas de las cuales son chaperonas moleculares, que ayudan a prevenir o revertir el plegamiento incorrecto de proteínas y proporcionan un entorno para el plegamiento adecuado. [4]

El plegamiento de proteínas ya es un desafío debido al espacio intracelular abarrotado donde pueden surgir interacciones aberrantes; se vuelve más difícil cuando los estresores ambientales pueden desnaturalizar las proteínas y hacer que se produzcan aún más plegamientos no nativos. [5] Si el trabajo de las chaperonas moleculares no es suficiente para evitar el plegamiento incorrecto, la proteína puede ser degradada por el proteasoma o la autofagia para eliminar cualquier agregado potencialmente tóxico. [6] Las proteínas mal plegadas, si no se controlan, pueden conducir a una agregación que impide que la proteína se mueva a su conformación adecuada y, finalmente, conduce a la formación de placa, que puede verse en varias enfermedades. [7] Las proteínas de choque térmico inducidas por la HSR pueden ayudar a prevenir la agregación de proteínas que se asocia con enfermedades neurodegenerativas comunes como el Alzheimer , la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson . [8]

El diagrama muestra las acciones que se llevan a cabo cuando se introduce estrés en la célula. El estrés inducirá la HSF-1 y provocará que las proteínas se plieguen incorrectamente. Las chaperonas moleculares ayudarán a que estas proteínas se plieguen correctamente o, si el grado de plegamiento incorrecto es demasiado grave, la proteína se eliminará a través del proteasoma o la autofagia.

Inducción de la respuesta al choque térmico

Con la introducción de factores estresantes ambientales, la célula debe ser capaz de mantener la proteostasis. La sumisión aguda o crónica a estas condiciones dañinas provoca una respuesta citoprotectora para promover la estabilidad del proteoma. [9] Las HSP (por ejemplo , HSP70 , HSP90 , HSP60 , etc.) están presentes en condiciones normales, pero bajo estrés térmico, son reguladas positivamente por el factor de transcripción factor de choque térmico 1 ( HSF1 ). [10] [11] Hay cuatro factores de transcripción diferentes encontrados en vertebrados (HSF 1-4) donde el principal regulador de las HSP es HSF1, mientras que σ 32 es el factor de transcripción de choque térmico en E. coli. [12] [13] Cuando no está unido al ADN, HSF1 está en un estado monomérico donde está inactivo y regulado negativamente por chaperonas. [14] Cuando se produce un estrés, estas chaperonas se liberan debido a la presencia de proteínas desnaturalizadas y varios cambios conformacionales en HSF1 hacen que experimente localización nuclear donde se activa a través de trimerización. [15] [14] El HSF1 recién trimerizado se unirá a elementos de choque térmico (HSE) ubicados en regiones promotoras de diferentes HSP para activar la transcripción del ARNm de HSP. El ARNm eventualmente se transcribirá y comprenderá las HSP reguladas positivamente que pueden aliviar el estrés en cuestión y restaurar la proteostasis. [12] HSF1 también regulará la expresión de HSP a través de modificaciones epigenéticas. El HSR eventualmente se atenuará a medida que HSF1 regrese a su forma monomérica, regulada negativamente a través de la asociación con HSP70 y HSP90 junto con modificaciones postraduccionales adicionales. [16] El HSR no solo está involucrado en el aumento de los niveles de transcripción de HSP; Otras facetas incluyen la estabilidad del ARNm inducida por estrés que previene errores en el ARNm y un control mejorado durante la traducción para frustrar el plegamiento incorrecto. [17]

Chaperonas moleculares

Las chaperonas moleculares se conocen típicamente como proteínas que se asocian con y ayudan a otras proteínas a alcanzar una conformación nativa mientras no están presentes en el estado final. [18] Las chaperonas se unen a su sustrato (es decir, una proteína mal plegada) de una manera dependiente de ATP para realizar una función específica. [19] Los residuos hidrofóbicos expuestos son un problema importante con respecto a la agregación de proteínas porque pueden interactuar entre sí y formar interacciones hidrofóbicas. [20] El trabajo de las chaperonas es prevenir esta agregación uniéndose a los residuos o proporcionando a las proteínas un entorno "seguro" para plegarse correctamente. [21] También se cree que las proteínas de choque térmico desempeñan un papel en la presentación de fragmentos de proteínas (o péptidos ) en la superficie celular para ayudar al sistema inmunológico a reconocer las células enfermas. [22] Las principales HSP involucradas en la HSR incluyen HSP70, HSP90 y HSP60. [5] Las chaperonas incluyen las HSP70 y las HSP90, mientras que las HSP60 se consideran chaperoninas. [17]

La familia de chaperonas HSP70 es el principal sistema HSP dentro de las células, desempeñando un papel clave en la traducción, post-traducción, prevención de agregados y replegamiento de proteínas agregadas. [23] Cuando una proteína naciente se está traduciendo, HSP70 es capaz de asociarse con las regiones hidrofóbicas de la proteína para prevenir interacciones defectuosas hasta que se complete la traducción. [24] El plegamiento de proteínas postraduccional ocurre en un ciclo donde la proteína se une/libera de la chaperona permitiendo enterrar grupos hidrofóbicos y ayudando a superar la energía necesaria para plegarse de manera oportuna. [25] HSP70 juega un papel en la desagregación de proteínas utilizando el mecanismo mencionado anteriormente; la chaperona se unirá a los residuos hidrofóbicos expuestos y desensamblará parcial o totalmente la proteína, permitiendo que HSP70 ayude en el replegamiento adecuado. [26] Cuando las proteínas están más allá del punto de replegamiento, las HSP70 pueden ayudar a dirigir estos agregados potencialmente tóxicos para que sean degradados por el proteasoma o mediante autofagia. [27] Las HSP90 son paralelas a las HSP70 con respecto al replegamiento de proteínas y su uso en la depuración de proteínas. [4] Una diferencia entre las dos HSP es la capacidad de la HSP90 de mantener las proteínas en una configuración desplegada pero estable hasta que una señal hace que la proteína se transloque y complete su plegamiento. [24]

A veces, la HSP70 no puede ayudar eficazmente a una proteína a alcanzar su estructura 3-D final; la razón principal es que las barreras termodinámicas para el plegamiento son demasiado altas para que la chaperona las alcance. [23] Debido a que el espacio intracelular está muy abarrotado, a veces las proteínas necesitan un espacio aislado para evitar interacciones aberrantes entre otras proteínas, que es proporcionado por las chaperoninas o las HSP60. [7] Las HSP60 tienen forma de barril y son adecuadas para unirse a los residuos hidrofóbicos de las proteínas. [28] Una vez que una tapa se une a la chaperonina, la proteína queda libre dentro del barril para sufrir un colapso hidrofóbico y alcanzar una conformación estable. [29] Una vez que se retira la tapa, la proteína puede plegarse correctamente y pasar a realizar su función o regresar a una HSP si todavía no está plegada con precisión. [30] Estas chaperonas funcionan para eliminar la agregación y acelerar significativamente el plegamiento de proteínas. [20]

Descubrimiento

El descubrimiento de la respuesta al choque térmico se atribuye al genetista italiano Ferruccio Ritossa , quien observó cambios llamados "soplos" cromosómicos en respuesta a la exposición al calor mientras trabajaba con los cromosomas politénicos de Drosophila . [31] [32] Según su propio relato, el descubrimiento fue el resultado fortuito de una temperatura elevada involuntaria en una incubadora de laboratorio. [33] Las observaciones de Ritossa, informadas en 1962, [34] se describieron más tarde como "el primer estrés ambiental conocido que actúa directamente sobre la actividad genética" [31] pero inicialmente no se citaron ampliamente. [31] [35] La importancia de estas observaciones se hizo más clara en la década de 1970, cuando se descubrió una clase distinta de proteínas de choque térmico en el laboratorio de Herschel K. Mitchell , [36] y cuando se informaron respuestas al choque térmico en otros organismos y llegaron a reconocerse como universales. [31] [35] [37]

Véase también

Referencias

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