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XBP1

La proteína de unión a X-box 1 , también conocida como XBP1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen XBP1 . [5] [6] El gen XBP1 se encuentra en el cromosoma 22, mientras que un pseudogén estrechamente relacionado se ha identificado y localizado en el cromosoma 5. [ 7] La ​​proteína XBP1 es un factor de transcripción que regula la expresión de genes importantes para el funcionamiento adecuado del sistema inmunológico y en la respuesta al estrés celular. [8]

Descubrimiento

La proteína de unión a Xbox 1 (XBP1) es un factor de transcripción que contiene un dominio bZIP . Se identificó por primera vez por su capacidad de unirse a Xbox, un elemento transcripcional conservado en el promotor del antígeno leucocitario humano (HLA) DR alfa . [6]

Función

Regulación del gen MHC de clase II

La expresión de esta proteína es necesaria para la transcripción de un subconjunto de genes de histocompatibilidad mayor de clase II . [9] Además, XBP1 heterodimeriza con otros factores de transcripción bZIP como c-fos . [9]

La expresión de XBP1 está controlada por la citocina IL-4 y el anticuerpo IGHM . [10] XBP1 a su vez controla la expresión de IL-6 que promueve el crecimiento de células plasmáticas y de inmunoglobulinas en los linfocitos B. [10]

Diferenciación de células plasmáticas

XBP1 también es esencial para la diferenciación de las células plasmáticas (un tipo de célula inmune que secreta anticuerpos). [10] Esta diferenciación requiere no solo la expresión de XBP1 sino también la expresión de la isoforma empalmada de XBP1. XBP1 regula la diferenciación de las células plasmáticas independientemente de sus funciones conocidas en la respuesta al estrés del retículo endoplásmico (ver más abajo). [11] Sin la expresión normal de XBP1, dos genes importantes relacionados con la diferenciación de las células plasmáticas, IRF4 y Blimp1, se regulan de forma incorrecta, y las células plasmáticas que carecen de XBP1 no pueden colonizar sus nichos de larga duración en la médula ósea ni mantener la secreción de anticuerpos. [11]

Diferenciación de eosinófilos

La XBP1 es necesaria para la diferenciación de los eosinófilos . Los eosinófilos que carecen de XBP1 presentan defectos en las proteínas granulares. [12]

Angiogénesis

XBP1 actúa para regular la proliferación de células endoteliales a través de vías de factores de crecimiento, [13] lo que conduce a la angiogénesis . Además, XBP1 protege a las células endoteliales del estrés oxidativo al interactuar con HDAC3 . [14]

Replicación viral

Esta proteína también ha sido identificada como un factor de transcripción celular que se une a un potenciador en el promotor del virus linfotrópico T humano 1. [ 15] La generación de XBP1 durante la diferenciación de células plasmáticas también parece ser la señal para la reactivación del herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi y del virus de Epstein Barr desde la latencia.

Respuesta al estrés del retículo endoplásmico

XBP1 es parte de la respuesta al estrés del retículo endoplasmático (RE) y la respuesta a la proteína desplegada (UPR). [10] Las condiciones que exceden la capacidad del RE provocan estrés en el RE y desencadenan la respuesta a la proteína desplegada (UPR). Como resultado, GRP78 se libera de IRE1 para apoyar el plegamiento de proteínas. [16] IRE1 oligomeriza y activa su dominio de ribonucleasa a través de auto (auto) fosforilación . IRE1 activado cataliza la escisión de un intrón no convencional de 26 nucleótidos del ARNm XBP1u expresado ubicuamente, de una manera mecánicamente similar al empalme pre-ARNt. La eliminación de este intrón causa un cambio de marco en la secuencia codificante de XBP1 que resulta en la traducción de una isoforma XBP-1s de 376 aminoácidos, 40 kDa en lugar de la isoforma XBP1u de 261 aminoácidos, 33 kDa. Además, la relación XBP1u/XBP1s (relación XBP1-sin empalmar/XBP1-empalmar) se correlaciona con el nivel de expresión de las proteínas expresadas para adaptar la capacidad de plegamiento del RE a los respectivos requisitos. [17]

Importancia clínica

Las anomalías en XBP1 provocan un mayor estrés del RE y posteriormente causan una mayor susceptibilidad a los procesos inflamatorios que pueden contribuir a la enfermedad de Alzheimer . [18] En el colon , las anomalías de XBP1 se han relacionado con la enfermedad de Crohn . [19]

Se ha examinado un polimorfismo de un solo nucleótido , C116G, en la región promotora de XBP1 para determinar si existe alguna asociación con rasgos de personalidad . No se encontró ninguna. [20]

Interacciones

Se ha demostrado que XBP1 interactúa con el receptor de estrógeno alfa . [21]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000100219 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000020484 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: proteína de unión a X-box XBP1 1".
  6. ^ ab Liou HC, Boothby MR, Finn PW, Davidon R, Nabavi N, Zeleznik-Le NJ, Ting JP, Glimcher LH (marzo de 1990). "Un nuevo miembro de la clase de proteínas con cremallera de leucina que se une al promotor alfa de HLA DR". Science . 247 (4950): 1581–4. Bibcode :1990Sci...247.1581L. doi :10.1126/science.2321018. PMID  2321018.
  7. ^ Liou HC, Eddy R, Shows T, Lisowska-Grospierre B, Griscelli C, Doyle C, Mannhalter J, Eibl M, Glimcher LH (1991). "Una proteína de unión al ADN del promotor alfa de HLA-DR se expresa de forma ubicua y se asigna a los cromosomas humanos 22 y 5". Inmunogenética . 34 (5): 286–92. doi :10.1007/BF00211992. PMID  1718857. S2CID  2939108.
  8. ^ Yoshida H, Nadanaka S, Sato R, Mori K (2006). "XBP1 es fundamental para proteger a las células del estrés del retículo endoplásmico: evidencia de células de ovario de hámster chino deficientes en proteasa Site-2". Estructura y función celular . 31 (2): 117–25. doi : 10.1247/csf.06016 . PMID  17110785.
  9. ^ ab Ono SJ, Liou HC, Davidon R, Strominger JL, Glimcher LH (mayo de 1991). "La proteína 1 de unión a X-box humana es necesaria para la transcripción de un subconjunto de genes de histocompatibilidad mayor de clase II humanos y forma un heterodímero con c-fos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (10): 4309–12. Bibcode :1991PNAS...88.4309O. doi : 10.1073/pnas.88.10.4309 . PMC 51648 . PMID  1903538. 
  10. ^ abcd Iwakoshi NN, Lee AH, Vallabhajosyula P, Otipoby KL, Rajewsky K, Glimcher LH (abril de 2003). "La diferenciación de células plasmáticas y la respuesta de la proteína desplegada se cruzan en el factor de transcripción XBP-1". Nature Immunology . 4 (4): 321–9. doi :10.1038/ni907. PMID  12612580. S2CID  20161577.
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  12. ^ Bettigole SE, Lis R, Adoro S, Lee AH, Spencer LA, Weller PF, Glimcher LH (agosto de 2015). "El factor de transcripción XBP1 es selectivamente necesario para la diferenciación de los eosinófilos". Nature Immunology . 16 (8): 829–37. doi :10.1038/ni.3225. PMC 4577297 . PMID  26147683. 
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  15. ^ Ku, SC (2008). "XBP-1, una nueva proteína de unión a tax del virus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1), activa la transcripción basal y activada por tax del HTLV-1". J Virol . 82 (9): 4343–53. doi :10.1128/JVI.02054-07. PMC 2293026 . PMID  18287238. 
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