La redundancia genética es la existencia de múltiples genes en el genoma de un organismo que realizan la misma función. La redundancia de genes puede resultar de la duplicación de genes . [1] Estos eventos de duplicación son responsables de muchos conjuntos de genes parálogos . [1] Cuando un gen individual en un conjunto de este tipo es alterado por una mutación o una desactivación dirigida , puede haber poco efecto sobre el fenotipo como resultado de la redundancia genética, mientras que el efecto es grande para la desactivación de un gen con una sola copia. [2] La eliminación genética es un método utilizado en algunos estudios cuyo objetivo es caracterizar la superposición funcional de los efectos de mantenimiento y aptitud física. [3]
Los modelos clásicos de mantenimiento proponen que los genes duplicados pueden conservarse en diversos grados en los genomas debido a su capacidad para compensar mutaciones nocivas de pérdida de función. [4] [5] Estos modelos clásicos no tienen en cuenta el impacto potencial de la selección positiva. Más allá de estos modelos clásicos, los investigadores continúan explorando los mecanismos mediante los cuales se mantienen y evolucionan los genes redundantes. [6] [7] [8] La redundancia genética se ha apreciado desde hace mucho tiempo como una fuente de origen de genes novedosos; [8] es decir, pueden surgir nuevos genes cuando existe presión selectiva sobre el duplicado, mientras que el gen original se mantiene para realizar la función original, como lo proponen los modelos más nuevos [4] .
La redundancia genética suele ser el resultado de la duplicación genética . [9] Tres de los mecanismos más comunes de duplicación de genes son la retroposición , el entrecruzamiento desigual y la duplicación segmentaria no homóloga. La retroposición es cuando la transcripción del ARNm de un gen se transcribe inversamente al ADN y se inserta en el genoma en una ubicación diferente. Durante el entrecruzamiento desigual, los cromosomas homólogos intercambian porciones desiguales de su ADN. Esto puede provocar la transferencia del gen de un cromosoma al otro cromosoma, dejando dos del mismo gen en un cromosoma y ninguna copia del gen en el otro cromosoma. Las duplicaciones no homólogas resultan de errores de replicación que desplazan el gen de interés a una nueva posición. Luego se produce una duplicación en tándem, creando un cromosoma con dos copias del mismo gen. La Figura 1 proporciona una visualización de estos tres mecanismos. [10] Cuando un gen se duplica dentro de un genoma, las dos copias son inicialmente funcionalmente redundantes. Estos genes redundantes se consideran parálogos ya que acumulan cambios con el tiempo, hasta que divergen funcionalmente. [11]
Gran parte de la investigación se centra en la cuestión de cómo persisten los genes redundantes. [12] Han surgido tres modelos para intentar explicar la preservación de genes redundantes: radiación adaptativa, divergencia y escape del conflicto adaptativo. En particular, la retención después de un evento de duplicación está influenciada por el tipo de evento de duplicación y el tipo de clase de gen. Es decir, algunas clases de genes son más adecuadas para la redundancia después de una duplicación a pequeña escala o un evento de duplicación del genoma completo. [13] Los genes redundantes tienen más probabilidades de sobrevivir cuando participan en vías complejas y son producto de la duplicación del genoma completo o de la duplicación multifamiliar. [13]
Los resultados actualmente aceptados para duplicados de un solo gen incluyen: pérdida de genes (no funcionalización), divergencia funcional y conservación para una mayor solidez genética. [11] De lo contrario, las familias multigénicas pueden sufrir una evolución concertada, o una evolución de nacimiento y muerte. [11] La evolución concertada es la idea de que los genes de un grupo, como una familia de genes, evolucionan en paralelo. [11] El concepto de evolución nacimiento-muerte es que la familia de genes sufre una fuerte selección purificadora. [11]
A medida que el genoma se replica a lo largo de muchas generaciones, lo más probable es que la función del gen redundante evolucione debido a la deriva genética . La deriva genética influye en la redundancia genética eliminando variantes o fijando variantes en la población. [12] En el caso de que la deriva genética mantenga las variantes, el gen puede acumular mutaciones que cambien la función general. [14] Sin embargo, muchos genes redundantes pueden divergir pero conservar la función original mediante mecanismos como la subfuncionalización, que preserva la función del gen original aunque mediante la acción complementaria de los duplicados. [13] [12] Los tres mecanismos de divergencia funcional en genes son la no funcionalización (o pérdida de genes), la neofuncionalización y la subfuncionalización. [11]
Durante la no funcionalización, o degeneración/pérdida de gen, una copia del gen duplicado adquiere mutaciones que lo vuelven inactivo o silencioso . La no funcionalización es a menudo el resultado de duplicaciones de un solo gen. [11] En este momento, el gen no tiene ninguna función y se llama pseudogén . Los pseudogenes pueden perderse con el tiempo debido a mutaciones genéticas. La neofuncionalización ocurre cuando una copia del gen acumula mutaciones que le dan al gen una función nueva y beneficiosa que es diferente a la función original. La subfuncionalización ocurre cuando ambas copias del gen redundante adquieren mutaciones. Cada copia se vuelve sólo parcialmente activa; dos de estas copias parciales actúan entonces como una copia normal del gen original. La Figura 2 a la derecha proporciona una visualización de este concepto.
Los elementos transponibles desempeñan varios papeles en la diferenciación funcional. Al implementar la recombinación, los elementos transponibles pueden mover secuencias redundantes en el genoma. [15] Este cambio en la estructura y ubicación de la secuencia es una fuente de divergencia funcional. [15] Los elementos transponibles potencialmente afectan la expresión genética, dado que contienen una cantidad considerable de microARN. [15]
La evolución y el origen de los genes redundantes siguen siendo desconocidos, en gran parte porque la evolución ocurre durante un período de tiempo muy largo. En teoría, un gen no puede mantenerse sin mutación a menos que actúe sobre él una presión selectiva. Por lo tanto, la redundancia genética permitiría que ambas copias del gen acumularan mutaciones mientras la otra aún pudiera realizar su función. Esto significa que, en teoría, todos los genes redundantes deberían convertirse en pseudogenes y eventualmente perderse. Los científicos han ideado dos hipótesis sobre por qué los genes redundantes pueden permanecer en el genoma: la hipótesis de respaldo y la hipótesis del transporte a cuestas. [dieciséis]
La hipótesis de respaldo propone que los genes redundantes permanezcan en el genoma como una especie de "plan de respaldo". Si el gen original pierde su función, el gen redundante está ahí para asumir el control y mantener viva la célula. La hipótesis del transporte a cuestas establece que dos parálogos en el genoma tienen algún tipo de función no superpuesta además de la función redundante. En este caso, la parte redundante del gen permanece en el genoma debido a la proximidad al área que codifica la función única. [17] La razón por la que los genes redundantes permanecen en el genoma es una cuestión constante y investigadores de todo el mundo están estudiando la redundancia de genes. Hay muchas hipótesis además de los modelos de respaldo y a cuestas. Por ejemplo, en la Universidad de Michigan, un estudio proporciona la teoría de que los genes redundantes se mantienen en el genoma mediante una expresión reducida.
Los investigadores suelen utilizar la historia de genes redundantes en forma de familias de genes para conocer la filogenia de una especie. Se necesita tiempo para que los genes redundantes experimenten una diversificación funcional; el grado de diversificación entre ortólogos nos dice qué tan estrechamente relacionados están los dos genomas. Los eventos de duplicación de genes también se pueden detectar observando los aumentos en los duplicados de genes.
Un buen ejemplo del uso de la redundancia de genes en estudios evolutivos es la evolución de la familia de genes KCS en plantas. Este artículo estudia cómo un gen KCS evolucionó hasta convertirse en una familia de genes completa mediante eventos de duplicación. La cantidad de genes redundantes en la especie permite a los investigadores determinar cuándo tuvieron lugar los eventos de duplicación y qué tan estrechamente relacionadas están las especies.
Actualmente, existen tres formas de detectar parálogos en una secuencia genómica conocida: homología simple (FASTA), evolución de la familia de genes (TreeFam) y ortología (eggNOG v3). Los investigadores suelen construir filogenias y utilizar micromatrices para comparar las estructuras de los genomas e identificar redundancias. [18] Se utilizan métodos como la creación de alineamientos sinténicos y el análisis de regiones ortólogas para comparar múltiples genomas. Se pueden escanear genomas individuales en busca de genes redundantes mediante comparaciones exhaustivas por pares. [18] Antes de realizar análisis más laboriosos de genes redundantes, los investigadores normalmente prueban la funcionalidad comparando la longitud del marco de lectura abierto y las tasas entre mutaciones silenciosas y no silenciosas. [18] Desde la finalización del Proyecto Genoma Humano , los investigadores pueden anotar el genoma humano mucho más fácilmente. Utilizando bases de datos en línea como Genome Browser de la UCSC, los investigadores pueden buscar homología en la secuencia de su gen de interés.
Se ha descubierto que el modo de duplicación por el cual se produce la redundancia afecta las clasificaciones de los genes de disposición del cáncer de mama. [19] Las duplicaciones importantes complican la interpretación clínica porque es difícil discernir si ocurren en conjunto. Se han utilizado métodos recientes, como el ensayo del punto de ruptura del ADN, para determinar el estado del tándem. [19] A su vez, estas duplicaciones macroscópicas en tándem pueden detectarse con mayor precisión para determinar su estado patógeno. [19] Esta investigación tiene implicaciones importantes para evaluar el riesgo de cáncer de mama. [19]
Los investigadores también han identificado genes redundantes que confieren una ventaja selectiva a nivel del organismo. Se ha descubierto que el gen ARM1 parcial, un gen redundante resultante de una duplicación parcial, confiere resistencia a Blumeria graminis , un hongo del mildiú. [20] Este gen existe en miembros de la tribu Triticeae , incluidos el trigo , el centeno y la cebada . [20]
La familia de genes del receptor olfativo humano (OR) contiene 339 genes intactos y 297 pseudogenes. Estos genes se encuentran en diferentes ubicaciones a lo largo del genoma, pero sólo alrededor del 13% se encuentran en diferentes cromosomas o en loci distantes. Se han encontrado 172 subfamilias de genes OR en humanos, cada una en su propio loci. Debido a que los genes de cada una de estas subfamilias son estructural y funcionalmente similares y están muy próximos entre sí, se plantea la hipótesis de que cada uno de ellos evolucionó a partir de genes únicos que experimentaron eventos de duplicación. El elevado número de subfamilias en los humanos explica por qué somos capaces de reconocer tantos olores.
Los genes OR humanos tienen homólogos en otros mamíferos, como los ratones, que demuestran la evolución de los genes del receptor olfativo. Se ha descubierto que una familia particular que está involucrada en el evento inicial de la percepción del olor está altamente conservada a lo largo de toda la evolución de los vertebrados. [21]
A menudo se ha pensado que los eventos de duplicación y los genes redundantes tienen un papel en algunas enfermedades humanas. Los eventos de duplicación del genoma completo a gran escala que ocurrieron temprano en la evolución de los vertebrados pueden ser la razón por la que los genes de enfermedades monogénicas humanas a menudo contienen una gran cantidad de genes redundantes. Chen et al. plantea la hipótesis de que los parálogos funcionalmente redundantes en los genes de enfermedades monogénicas humanas enmascaran los efectos de mutaciones perjudiciales dominantes, manteniendo así el gen de la enfermedad en el genoma humano. [22]
Las duplicaciones del genoma completo pueden ser una de las principales causas de retención de algunos genes causantes de tumores en el genoma humano. [23] Por ejemplo, Strout et al. [24] han demostrado que los eventos de duplicación en tándem, probablemente mediante recombinación homóloga, están relacionados con la leucemia mieloide aguda . La duplicación parcial del gen ALL1 ( MLL ) es un defecto genético que se ha encontrado en pacientes con leucemia mieloide aguda.
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