La teoría de la red inmunitaria es una teoría de cómo funciona el sistema inmunitario adaptativo , que ha sido desarrollada desde 1974 principalmente por Niels Jerne [1] y Geoffrey W. Hoffmann . [2] [3] La teoría establece que el sistema inmunitario es una red interactuante de linfocitos y moléculas que tienen regiones variables (V). Estas regiones V se unen no solo a cosas que son extrañas al vertebrado, sino también a otras regiones V dentro del sistema. Por lo tanto, el sistema inmunitario se ve como una red, con los componentes conectados entre sí por interacciones VV.
Se ha sugerido que los fenómenos que la teoría describe en términos de redes también se explican mediante la teoría de la selección clonal . [4] [5]
El alcance de la teoría de redes simétricas desarrollada por Hoffmann incluye los fenómenos de tolerancia a dosis bajas y dosis altas, reportados por primera vez para un solo antígeno por Avrion Mitchison , [6] y confirmados por Geoffrey Shellam y Sir Gustav Nossal , [7] los roles de ayudantes [8] y supresores [9] de las células T, el papel de las células accesorias no específicas en las respuestas inmunes, [10] y el fenómeno muy importante llamado IJ. Jerne fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1984 en parte por su trabajo hacia la teoría de la selección clonal, así como por su propuesta del concepto de red inmune. [11]
La teoría de la red inmune también ha inspirado un subcampo de algoritmos de optimización similares a las redes neuronales artificiales . [12]
Heinz Kohler participó en las primeras investigaciones sobre redes idiotípicas y fue el primero en sugerir que las interacciones de las redes idiotípicas son simétricas. [13] [3] Desarrolló una teoría detallada de la red inmunitaria basada en interacciones simétricas de estimulación, inhibición y eliminación. Ofrece un marco para comprender una gran cantidad de fenómenos inmunológicos basados en una pequeña cantidad de postulados. La teoría involucra funciones para las células B que producen anticuerpos, las células T que regulan la producción de anticuerpos por las células B y las células accesorias no específicas (células A).
Los anticuerpos llamados IgG tienen dos regiones V y un peso molecular de 150.000. Un papel central en la teoría lo desempeñan los factores específicos de células T, que tienen un peso molecular de aproximadamente 50.000, y se postula en la teoría que tienen solo una región V. [14] [10] [15] Hoffmann ha propuesto que para abreviar los factores específicos de células T deberían llamarse tabs. [3] Los tabs pueden ejercer un poderoso efecto supresor en la producción de anticuerpos IgG en respuesta a sustancias extrañas (antígenos), como lo demostraron rigurosamente Takemori y Tada. [14] Hoffmann y Gorczynski han reproducido el experimento de Takemori y Tada, confirmando la existencia de factores específicos de células T. [16] En la teoría de redes simétricas, los tabs pueden bloquear regiones V y también tener un papel estimulador cuando se unen a un receptor tab en las células A. Las interacciones estimuladoras simétricas se derivan del postulado de que la activación de las células B, las células T y las células A implica la reticulación de los receptores.
La teoría de redes simétricas se ha desarrollado con la ayuda de modelos matemáticos. Para exhibir memoria inmunitaria ante cualquier combinación de un gran número de patógenos diferentes, el sistema tiene un gran número de estados estables. El sistema también es capaz de cambiar entre estados estables, como se ha observado experimentalmente. Por ejemplo, dosis bajas o altas de un antígeno pueden hacer que el sistema cambie a un estado suprimido para el antígeno, mientras que dosis intermedias pueden causar la inducción de inmunidad.
La teoría explica la capacidad de las células T de tener funciones reguladoras tanto para ayudar como para suprimir las respuestas inmunitarias. En 1976, Murphy et al. y Tada et al. informaron de forma independiente sobre un fenómeno en ratones llamado IJ. [17] [18] Desde la perspectiva de la teoría de la red simétrica, la IJ es uno de los fenómenos más importantes en inmunología, mientras que para muchos inmunólogos que no están familiarizados con los detalles de la teoría, la IJ "no existe". En la práctica, la IJ se define por los anticuerpos anti-IJ, que se producen cuando se inmunizan ratones de ciertas cepas con tejido de otras cepas determinadas; véase Murphy et al. y Tada et al., op cit. Estos autores descubrieron que la IJ se localizaba en el complejo mayor de histocompatibilidad, pero no se pudo encontrar ningún gen en el sitio donde se había localizado la IJ en numerosos experimentos. [19] La ausencia de genes IJ dentro del MHC en el lugar donde se había localizado la IJ se conoció como la "paradoja de la IJ". Esta paradoja hizo que las células T reguladoras y las tabs, que expresan determinantes IJ, cayeran en desgracia, junto con la teoría de redes simétricas, que se basa en la existencia de tabs. Mientras tanto, sin embargo, se ha demostrado que la paradoja IJ puede resolverse en el contexto de la teoría de redes simétricas. [20]
La resolución de la paradoja IJ implica un proceso de selección mutua (o "coselección") de células T reguladoras y células T auxiliares, lo que significa que (a) se seleccionan aquellas células T reguladoras que tienen regiones V con complementariedad con tantas células T auxiliares como sea posible, y (b) las células T auxiliares se seleccionan no solo sobre la base de que sus regiones V tienen cierta afinidad por el MHC de clase II, sino también sobre la base de que las regiones V tienen cierta afinidad por las regiones V de las células T reguladoras seleccionadas. Las células T auxiliares y las células T reguladoras que se seleccionan conjuntamente son entonces una construcción mutuamente estabilizadora, y para un genoma de ratón dado, puede existir más de un conjunto mutuamente estabilizador de este tipo. Esta resolución de la paradoja IJ conduce a algunas predicciones comprobables.
Sin embargo, considerando la importancia del determinante IJ (no encontrado) para la teoría, la solución de la paradoja IJ todavía está sujeta a fuertes críticas, por ejemplo, Falsabilidad .
En 1994 se publicó un modelo de red inmunitaria para la patogénesis del VIH que postulaba que las células T específicas del VIH son las que se infectan preferentemente (Hoffmann, 1994, op. cit.). La publicación de este artículo fue seguida en 2002 por la publicación de un artículo titulado "El VIH infecta preferentemente a las células T CD4+ específicas del VIH". [21]
Según la teoría de la red inmunitaria, la principal causa de progresión al SIDA después de la infección por VIH no es la muerte directa de las células T auxiliares infectadas por el virus. Después de una infección por VIH que logra establecerse, existe una interacción compleja entre el virus VIH, las células T auxiliares que infecta y las células T reguladoras . [22] Estas tres cuasiespecies aplican presión selectiva entre sí y coevolucionan de tal manera que los epítopos virales eventualmente llegan a imitar las regiones V de la población principal de células T reguladoras. Una vez que esto sucede, los anticuerpos anti-VIH pueden unirse a la mayoría de la población de células T reguladoras del huésped y matarlas. Esto da como resultado la desregulación del sistema inmunológico y, eventualmente, otras reacciones anti-propias, incluso contra la población de células T auxiliares. En ese punto, el sistema inmunológico adaptativo está completamente comprometido y sobreviene el SIDA. Por lo tanto, en este modelo, la aparición del SIDA es principalmente una reacción autoinmune desencadenada por la reacción cruzada de los anticuerpos anti-VIH con las células T reguladoras. Una vez que se establece esta autoinmunidad inducida, la eliminación del virus VIH (por ejemplo, mediante la terapia HAART ) no sería suficiente para restablecer la función inmunitaria adecuada. La coevolución de las cuasiespecies mencionadas anteriormente tardará un tiempo variable en función de las condiciones iniciales en el momento de la infección (es decir, los epítopos de la primera infección y el estado estable de la población de células inmunitarias del huésped), lo que explicaría por qué hay un período variable, que difiere mucho entre pacientes individuales, entre la infección por VIH y la aparición del SIDA. También sugiere que es poco probable que las vacunas convencionales tengan éxito, ya que no evitarían la reacción autoinmunitaria. De hecho, dichas vacunas pueden hacer más daño en ciertos casos, ya que si la infección original proviene de una fuente con una infección "madura", esos viriones tendrán una alta afinidad por las células T auxiliares anti-VIH (véase más arriba), por lo que aumentar la población anti-VIH mediante la vacunación solo sirve para proporcionar al virus más objetivos fáciles.
Se ha descrito un concepto hipotético de vacuna contra el VIH basado en la teoría de redes inmunitarias. [23] El concepto de vacuna se basó en una resolución de la paradoja de Oudin-Cazenave mediante la teoría de redes. [24] Este es un fenómeno que no tiene sentido en el contexto de la selección clonal, sin tener en cuenta las interacciones de redes idiotípicas. El concepto de vacuna comprendía complejos de un anticuerpo anti-anti-VIH y un antígeno del VIH, y fue diseñado para inducir la producción de anticuerpos anti-VIH ampliamente neutralizantes. Un anticuerpo anti-anti-VIH adecuado previsto para su uso en esta vacuna es el anticuerpo monoclonal 1F7, que fue descubierto por Sybille Muller y Heinz Kohler y sus colegas. [25] Este anticuerpo monoclonal se une a los seis anticuerpos anti-VIH ampliamente neutralizantes bien caracterizados. [26]
Reginald Gorczynski y Geoffrey Hoffmann describieron un concepto de vacuna basado en una extensión más reciente de la teoría de la red inmunitaria y también en muchos más datos. [27] La vacuna normalmente implica tres sistemas inmunitarios, A, B y C, que pueden combinarse para formar un sistema inmunitario excepcionalmente fuerte en un vertebrado C tratado. En modelos de ratón, se ha demostrado que la vacuna es eficaz en la prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal; la prevención del crecimiento tumoral y la prevención de metástasis en un cáncer de mama trasplantable; y en el tratamiento de una alergia. El sistema inmunitario de C es estimulado por una combinación de anticuerpos A anti-B (específicos del antígeno) y B anti-anti-B (antiidiotípicos). Los primeros estimulan las células T anti-anti-B y los segundos estimulan las células T anti-B dentro de C. La selección mutua ("co-selección") de las células T anti-B y anti-anti-B lleva al sistema a un nuevo estado estable en el que hay niveles elevados de estas dos poblaciones de células T. Se cree que un vertebrado C no tratado con antígenos propios denominados C tiene un eje unidimensional de linfocitos que se define por la coselección de linfocitos anti-C y anti-anti-C. El vertebrado C tratado tiene un sistema bidimensional de linfocitos definido por la coselección de linfocitos anti-C y anti-anti-C y la coselección de linfocitos anti-B y anti-anti-B. Los experimentos indican que el sistema bidimensional es más estable que el sistema unidimensional.