Un receptor hormonal es una molécula receptora que se une a una hormona específica . Los receptores hormonales son una amplia familia de proteínas compuestas por receptores para hormonas tiroideas y esteroides, retinoides y vitamina D , y una variedad de otros receptores para varios ligandos, como ácidos grasos y prostaglandinas . [1] Los receptores hormonales son principalmente de dos clases. Los receptores para hormonas peptídicas tienden a ser receptores de superficie celular integrados en la membrana plasmática de las células y, por lo tanto, se denominan receptores transmembrana . Un ejemplo de esto es Actrapid . [2] Los receptores para hormonas esteroides generalmente se encuentran dentro del protoplasma y se denominan receptores intracelulares o nucleares , como la testosterona. [3] Tras la unión de la hormona, el receptor puede iniciar múltiples vías de señalización, lo que en última instancia conduce a cambios en el comportamiento de las células diana.
La terapia hormonal y los receptores hormonales desempeñan un papel muy importante en el tratamiento del cáncer de mama (la terapia no se limita únicamente al cáncer de mama). Al influir en las hormonas, se puede modificar el crecimiento de las células junto con su función. Estas hormonas pueden hacer que el cáncer no sobreviva en el cuerpo humano. [4]
Las proteínas receptoras de hormonas se unen a una hormona como resultado de una acumulación de interacciones débiles. Debido al tamaño relativamente grande de las enzimas y los receptores, la gran cantidad de área superficial proporciona la base para que se produzcan estas interacciones débiles. Esta unión es en realidad muy específica debido a la complementariedad de estas interacciones entre residuos polares, apolares, cargados, neutros, hidrófilos o hidrófobos. Al unirse, el receptor a menudo sufre un cambio conformacional y puede unirse a otros ligandos para activar una vía de señalización. Debido a estas interacciones altamente específicas y de alta afinidad entre las hormonas y sus receptores, concentraciones muy bajas de hormona pueden producir una respuesta celular significativa. [5] Los receptores pueden tener varias estructuras diferentes según la función de la hormona y la estructura de su ligando. Por lo tanto, la unión de la hormona a su receptor es un proceso complejo que puede mediarse mediante unión cooperativa, interacciones reversibles e irreversibles y múltiples sitios de unión. [2]
La presencia de una o varias hormonas permite una respuesta en el receptor, que inicia una cascada de señales. El receptor de la hormona interactúa con diferentes moléculas para inducir una variedad de cambios, como un aumento o disminución de las fuentes de nutrientes, el crecimiento y otras funciones metabólicas. Estas vías de señalización son mecanismos complejos mediados por bucles de retroalimentación donde diferentes señales activan e inhiben otras señales. Si una vía de señalización termina con el aumento de la producción de un nutriente, ese nutriente es entonces una señal de regreso al receptor que actúa como un inhibidor competitivo para prevenir una mayor producción. [6] Las vías de señalización regulan las células mediante la activación o inactivación de la expresión genética, el transporte de metabolitos y el control de la actividad enzimática para gestionar el crecimiento y las funciones del metabolismo. [7]
Los receptores intracelulares y nucleares son una vía directa para que la célula responda a los cambios y señales internas. Los receptores intracelulares son activados por ligandos hidrofóbicos que pasan a través de la membrana celular. Todos los receptores nucleares son muy similares en estructura y se describen con actividad transcripcional intrínseca. La actividad transcripcional intrínseca involucra los tres dominios siguientes: [8] activación de la transcripción, [9] unión al ADN, [10] y unión al ligando. [11] Estos dominios y ligandos son hidrofóbicos y pueden viajar a través de la membrana. [12] El movimiento de macromoléculas y moléculas de ligando dentro de la célula permite un sistema de transporte complejo de transferencias de señales intracelulares a través de diferentes entornos celulares hasta que se activa la respuesta. [13] Los receptores nucleares son una clase especial de receptores intracelulares que ayudan específicamente a las necesidades de la célula de expresar ciertos genes. Los receptores nucleares a menudo se unen directamente al ADN al dirigirse a secuencias de ADN específicas para expresar o reprimir la transcripción de genes cercanos. [1]
El entorno extracelular puede inducir cambios dentro de la célula. Las hormonas, u otras señales extracelulares, pueden inducir cambios dentro de la célula al unirse a los receptores de la superficie celular, también conocidos como receptores transmembrana. [5] Esta interacción permite que el receptor hormonal produzca segundos mensajeros dentro de la célula para ayudar a la respuesta. Los segundos mensajeros también pueden ser enviados para interactuar con los receptores intracelulares con el fin de entrar en el complejo sistema de transporte de señales que finalmente cambia la función celular. [2]
Los receptores de membrana acoplados a proteína G (GPCR) son una clase importante de receptores transmembrana. Las características de las proteínas G incluyen la unión de GDP/GTP, la hidrólisis de GTP y el intercambio de nucleótidos de guanosina. [14] [15] Cuando un ligando se une a un GPCR, el receptor cambia de conformación, lo que hace que los bucles intracelulares entre los diferentes dominios de membrana del receptor interactúen con las proteínas G. Esta interacción provoca el intercambio de GDP por GTP, lo que desencadena cambios estructurales dentro de la subunidad alfa de la proteína G. [16] [15] [14] Los cambios interrumpen la interacción de la subunidad alfa con el complejo beta-gamma y dan como resultado una única subunidad alfa con GTP unido y un dímero beta-gamma. El monómero GTP-alfa interactúa con una variedad de objetivos celulares. El dímero beta-gamma también puede estimular enzimas dentro de las células, por ejemplo, la adenilato ciclasa, pero no tiene tantos objetivos como el complejo GTP-alfa. [15]
Los receptores hormonales pueden comportarse como factores de transcripción al interactuar directamente con el ADN o mediante comunicación cruzada con las vías de señalización. [1] Este proceso está mediado por correguladores. En ausencia de ligando, las moléculas receptoras se unen a correpresores para reprimir la expresión génica, compactando la cromatina a través de la histona desacetilatasa. Cuando hay un ligando presente, los receptores nucleares experimentan un cambio conformacional para reclutar varios coactivadores. Estas moléculas trabajan para remodelar la cromatina. Los receptores hormonales tienen motivos altamente específicos que pueden interactuar con complejos correguladores. [17] Este es el mecanismo a través del cual los receptores pueden inducir la regulación de la expresión génica dependiendo tanto del entorno extracelular como de la composición celular inmediata. Las hormonas esteroides y su regulación por receptores son las interacciones moleculares más potentes para ayudar a la expresión génica. [1]
Los problemas con la unión a los receptores nucleares como resultado de la escasez de ligando o receptores pueden tener efectos drásticos en la célula. La dependencia del ligando es la parte más importante para poder regular la expresión génica, por lo que la ausencia de ligando es drástica para este proceso. Por ejemplo, la deficiencia de estrógeno es una causa de osteoporosis y la incapacidad de experimentar una cascada de señalización adecuada impide el crecimiento y el fortalecimiento de los huesos. Las deficiencias en las vías mediadas por los receptores nucleares desempeñan un papel clave en el desarrollo de enfermedades, como la osteoporosis. [18]
Cuando un ligando se une a un receptor nuclear, el receptor sufre un cambio conformacional que hace que se active, lo que a su vez afecta el grado de regulación de la expresión genética.
Las hormonas solubles en agua incluyen glucoproteínas , catecolaminas y hormonas peptídicas compuestas de polipéptidos , por ejemplo , la hormona estimulante de la tiroides , la hormona estimulante del folículo , la hormona luteinizante y la insulina . Estas moléculas no son solubles en lípidos y, por lo tanto, no pueden difundirse a través de las membranas celulares. En consecuencia, los receptores de las hormonas peptídicas se encuentran en la membrana plasmática porque se han unido a una proteína receptora ubicada en la membrana plasmática. [19]
Las hormonas solubles en agua provienen de aminoácidos y se localizan y almacenan en las células endocrinas hasta que realmente se necesitan. [20]
Los dos tipos principales de receptores transmembrana de hormonas son los receptores acoplados a proteína G y los receptores ligados a enzimas . Estos receptores generalmente funcionan a través de segundos mensajeros intracelulares , incluidos el AMP cíclico (cAMP), el GMP cíclico (cGMP), el inositol 1,4,5-trifosfato ( IP3 ) y el sistema de calcio (Ca 2+ ) -calmodulina .
Los receptores de hormonas esteroides y receptores relacionados son generalmente proteínas solubles que funcionan a través de la activación genética. Las hormonas liposolubles se dirigen a secuencias específicas de ADN al difundirse en la célula. Cuando se han difundido en la célula, se unen a los receptores (intracelulares) y migran al núcleo. [21] Sus elementos de respuesta son secuencias de ADN (promotores) que están unidas por el complejo del esteroide unido a su receptor. Los receptores en sí son proteínas con dedos de zinc . [22] Estos receptores incluyen aquellos para glucocorticoides ( receptores de glucocorticoides ), estrógenos ( receptores de estrógeno ), andrógenos ( receptores de andrógeno ) , hormona tiroidea (T3) ( receptores de hormona tiroidea ), calcitriol (la forma activa de la vitamina D ) ( receptores de calcitriol ) y los retinoides ( vitamina A ) ( receptores de retinoides ). Las interacciones receptor-proteína inducen la captación y destrucción de sus respectivas hormonas para regular su concentración en el cuerpo. Esto es especialmente importante para las hormonas esteroides porque muchos sistemas corporales dependen completamente de los esteroides. [23]
Para algunas de estas clases, en una especie determinada (como, por ejemplo, los humanos), hay una única molécula codificada por un único gen; en otros casos, hay varias moléculas en la clase.
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