La coestimulación es una señal secundaria de la que dependen las células inmunes para activar una respuesta inmune en presencia de una célula presentadora de antígeno . [1] En el caso de las células T, se requieren dos estímulos para activar completamente su respuesta inmune. Durante la activación de los linfocitos , la coestimulación suele ser crucial para el desarrollo de una respuesta inmune eficaz . La coestimulación es necesaria además de la señal específica de antígeno de sus receptores de antígeno.
Las células T necesitan dos señales para activarse por completo. Una primera señal, que es específica del antígeno , se proporciona a través del receptor de células T (TCR) que interactúa con moléculas de péptidos MHC en la membrana de una célula presentadora de antígeno (APC) . Una segunda señal, la señal coestimuladora, no es específica del antígeno y se proporciona por la interacción entre las moléculas coestimuladoras expresadas en la membrana de la APC y la célula T. Esta interacción promueve y mejora la señalización del TCR, pero también puede ser bidireccional. [2] La señal coestimuladora es necesaria para la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células T. La activación de las células T sin coestimulación puede conducir a la falta de respuesta de la célula T (también llamada anergia ), a la apoptosis o a la adquisición de tolerancia inmunitaria . [3]
La contraparte de la señal coestimuladora es una señal (co-)inhibitoria, donde las moléculas inhibidoras interactúan con diferentes vías de señalización para detener la activación de las células T. [2] Las moléculas inhibidoras más conocidas son CTLA4 y PD1 , utilizadas en inmunoterapia contra el cáncer. [2]
En la biología de las células T existen varias moléculas coestimulantes de diferentes familias de proteínas. Las más estudiadas son las que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF) (como CD28 , B7, ICOS , CD226 o CRTAM) y la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFRSF) (como 41-BB , OX40 , CD27 , GITR , HVEM , CD40 , BAFFR , BAFF y otras). Además, algunas moléculas coestimulantes pertenecen a la familia TIM, la familia CD2/SLAM o la familia BTN/BTN-like. [2]
La expresión superficial de diferentes moléculas coestimulantes está regulada a nivel transcripcional y postranscripcional, pero también por endocitosis. [2] La dinámica de la expresión del receptor depende generalmente del estado celular. Algunas moléculas se expresan de forma permanente en células no estimuladas, como CD28, [4] otras solo después de la activación del TCR, por ejemplo 41-BB o CD27. [2] [5]
En general, el mecanismo de funcionamiento de las moléculas coestimulantes se basa en la superposición de su vía de señalización con la señal primaria (TCR) y la inducción de otras vías distales que a menudo utilizan rutas diferentes, lo que conduce a la mejora de la señal TCR y la expresión de genes efectores. [2] Además, la señalización coestimulante también puede tener un resultado único. [4]
El ejemplo de la molécula IgSF es una de las moléculas coestimulantes más importantes expresadas en las células T, CD28 , que interactúa predominantemente con CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2), pero también con B7-H2 ( ICOS-L ) en humanos, presente en la membrana de las CPA activadas. Se localiza constitutivamente, entre otras moléculas de señalización de células T importantes, en el SMAC central (complejo de activación supramolecular) de la sinapsis inmunológica . [4] Su señalización está involucrada en el reclutamiento de la proteína quinasa C θ (PKCθ), Ras GEF y Ras GRP a la sinapsis. [4] [2] Además, induce la actividad de los factores de transcripción NFAT y NFκB a través de la interacción con la proteína tirosina quinasa específica de las células linfocitarias (LCK) y GRB2 y/o la activación de la fosforisitol-3-quinasa ( PI3K ), lo que resulta en la activación de la quinasa Akt, promoviendo la proliferación de células T y la producción de IL-2. [2] [4] Además, está involucrado en otras funciones bioquímicas de la célula, incluido el metabolismo de las células T, las modificaciones proteicas postraduccionales o la remodelación del citoesqueleto. [4]
Otro receptor coestimulador expresado en las células T es el ICOS ( Inducible Cos timulator), que interactúa con el ICOS-L expresado principalmente en las células APC. Este receptor está genéticamente relacionado con el CD28, pero no puede sustituir su función. [2] [6] Entre muchas similitudes con el CD28, también induce la actividad Akt a través de la activación de PI3K y promueve la proliferación. [2] [6] Sin embargo, existen diferencias en estas vías, que contribuyen a la disparidad entre la señalización del CD28 y del ICOS. [2] [6]
La señalización a través de moléculas coestimulantes de TNFRSF a menudo implica la interacción con proteínas adaptadoras TRAF para mejorar la estimulación de las células T. [7] Por ejemplo, 41-BB (CD137; TNFRSF9) es una molécula de señalización expresada principalmente en células T, pero también en células NK . Debido a la unión extracelular de la galectina 9, los complejos 41-BB se mantienen preensamblados en la membrana. [5] Interactúa con las proteínas adaptadoras TRAF1 y TRAF2, que están involucradas en la vía que eventualmente conduce a la translocación de NFκB al núcleo, así como la vía MAPK/ERK . [5]
OX40 (CD134; TNFRSF4) es otra molécula coestimulante expresada después de la activación de las células T, pero en puntos temporales posteriores, ya que inhibe la apoptosis y aumenta la tasa de supervivencia varios días después de la estimulación. [8]
El CD28 es importante prácticamente para todos los tipos de células T, pero algunas otras moléculas coestimulantes se expresan en algunos tipos de células más que en otros.
Se ha demostrado que el CD2 activa las células T vírgenes (TN ) incluso sin CD28 o TCR. [2] Además, el CD27 es un receptor expresado constitutivamente en el TN ( su expresión se regula negativamente tras la estimulación con TCR) y mejora la proliferación de células T. [9]
La diferenciación de las células T colaboradoras (T H ) en diferentes subconjuntos también depende parcialmente de sus moléculas coestimulantes. Se ha demostrado que TIM1, TIM4, ICOS, CD3 o DR3 y varias moléculas de la familia SLAM inducen la polarización hacia T H 2. [2] [6] Por el contrario, CD27 y HVEM promueven la polarización de T H 1. [2] La expresión de OX40 e ICOS se relacionó con la diferenciación y el mantenimiento de las células T colaboradoras foliculares (T FH ). [8] Las células T reguladoras (T REG ) necesitan la señal CD28 para su generación y la señal ICOS para su mantenimiento periférico y supervivencia. Por el contrario, HVEM, GITR y CD30 suprimen su actividad. [2] [4] [6]
Las células T efectoras están reguladas principalmente por moléculas TNFRSF, como 41-BB, CD27, OX40, DR3 o GITR, que mejoran su proliferación y supervivencia. [2]
También se ha demostrado que las células T de memoria (TM ) necesitan señales coestimulantes. Además de CD28, también se ha demostrado que ICOS, 41-BB, OX40, TIM3, CD30, BTLA o CD27 desempeñan un papel en la formación adecuada y la posterior señalización de las TM . [ 2] [10]
La célula B se une a los antígenos con su BCR (un anticuerpo unido a la membrana ), que transfiere señales intracelulares a la célula B, además de inducir a la célula B a engullir el antígeno, procesarlo y presentarlo en las moléculas MHC II. El último caso induce el reconocimiento por parte de las células Th2 específicas del antígeno o células Tfh, lo que lleva a la activación de la célula B a través de la unión del TCR al complejo MHC-antígeno. A esto le sigue la síntesis y presentación de CD40L (CD154) en la célula Th2, que se une al CD40 en la célula B, por lo que la célula Th2 puede coestimular a la célula B. [11] Sin esta coestimulación, la célula B no puede proliferar más. [12]
La coestimulación de las células B se proporciona de forma alternativa por los receptores del complemento . Los microbios pueden activar el sistema del complemento directamente y el componente del complemento C3b unirse a los microbios. Después de que C3b se degrada en un fragmento iC3b (derivado inactivo de C3b), luego se escinde en C3dg y finalmente en C3d, que continúan uniéndose a la superficie microbiana, las células B expresan el receptor del complemento CR2 (CD21) para unirse a iC3b, C3dg o C3d. [13] Esta unión adicional hace que las células B sean de 100 a 10 000 veces más sensibles al antígeno. [14] CR2 en las células B maduras forma un complejo con CD19 y CD81 . Este complejo se llama complejo correceptor de células B para tal mejora de la sensibilidad al antígeno. [15]
Abatacept (Orencia) es un modulador de la coestimulación de las células T aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide . Se cree que las citocinas secretadas por las células T activadas inician y propagan la inflamación de origen inmunológico asociada con la artritis reumatoide. Orencia, una proteína de fusión soluble , actúa alterando la señal coestimuladora necesaria para la activación completa de las células T. Belatacept es otra molécula novedosa que se está probando como medicamento antirrechazo para su uso en el trasplante renal.
Un nuevo fármaco superagonista coestimulante , el TGN1412 , fue objeto de un ensayo clínico en el Hospital Northwick Park de Londres . El ensayo estuvo rodeado de controversia porque los seis voluntarios enfermaron gravemente a los pocos minutos de recibir el fármaco.
En esencia, las moléculas coestimulantes funcionan como "luces rojas intermitentes" que interactúan con la célula T y le comunican que el material que presenta la célula dendrítica indica peligro. Las células dendríticas que muestran moléculas coestimulantes mientras presentan antígeno pueden activar las células T. Por el contrario, las células T que reconocen el antígeno presentado por una célula dendrítica que no muestra moléculas coestimulantes generalmente se ven obligadas a apoptosis o pueden volverse insensibles a futuros encuentros con el antígeno.