Los receptores de asialoglicoproteína (ASGPR) son lectinas que se unen a la asialoglicoproteína y a las glicoproteínas de las que se ha eliminado un ácido siálico para exponer los residuos de galactosa . Los receptores, que son proteínas integrales de membrana y se encuentran en los hepatocitos de los mamíferos ( células del hígado ), eliminan las glicoproteínas diana de la circulación. [1] Se ha demostrado que el receptor de asialoglicoproteína tiene una alta expresión en la superficie de los hepatocitos [2] y varias líneas celulares de carcinoma humano [3] También se expresa débilmente en las células glandulares de la vesícula biliar [2] y el estómago. [2] El ácido lactobiónico se ha utilizado como una fracción de orientación para la administración de fármacos a células que expresan receptores de asialoglicoproteína. [4]
El receptor de asialoglicoproteína contiene dos subunidades, el receptor de asialoglicoproteína 1 (ASGR1) y el receptor de asialoglicoproteína 2 (ASGR2). Estas subunidades pueden formar diferentes formas cuaternarias, como dímeros, trímeros y tetrámeros, para permitir la unión específica del sustrato o la endocitosis. ASGR 1 es la subunidad principal y tiene 8 exones y una longitud de aproximadamente 6 kb. ASGR 2 es la subunidad menor y tiene 9 exones y una longitud de aproximadamente 13,5 kb. [5]
El receptor de asialoglicoproteína fue caracterizado por primera vez en 1968 por Morell et al. y fue la primera lectina de mamífero identificada. [1] Los investigadores transfirieron ceruloplasmina marcada radiactivamente que había experimentado una reacción a través de la enzima neuraminidasa para eliminar el ácido siálico terminal de la proteína , [6] generando una asialoglicoproteína . Tras la inyección de la proteína radiactiva en conejos, la radiactividad de toda la asialoglicoproteína (en lugar de una parte de la proteína) se trasladó rápidamente de la sangre al hígado. Este rápido movimiento de la sangre al hígado solo se produjo si se eliminó el ácido siálico de la proteína; es decir, si la proteína tenía un residuo de galactosa expuesto (que normalmente estaría cubierto por el ácido siálico). Por lo tanto, se concluyó que un receptor es capaz de reconocer asialoglicoproteínas (es decir, proteínas que han perdido sus ácidos siálicos terminales) y eliminarlas de la circulación transportándolas al hígado.
Los receptores de asialoglicoproteína funcionan para catabolizar sustratos que contienen galactosilo y N-acetilgalactosaminilo. [1] Más específicamente, en la mayoría de los mamíferos, el receptor de asialoglicoproteína elimina las glicoproteínas a las que se les han eliminado algunos de sus azúcares, en particular un ácido siálico terminal , del extremo de la proteína.
Los receptores de asialoglicoproteína humana están compuestos por dos unidades, H1 y H2. [1] Cada una de estas unidades tiene su extremo N-terminal dentro del citoplasma de una célula hepática y un dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD) en el lado extracelular. El CRD funciona para unirse a las asialoglicoproteínas a través de una interacción mediada por iones de calcio. En particular, los grupos hidroxilo de los azúcares terminales (generalmente galactosa ) de la asialoglicoproteína forman enlaces de hidrógeno con el CRD del receptor de asialoglicoproteína; el posicionamiento adecuado y la facilitación de estos enlaces de hidrógeno son causados por la presencia de Ca2+.
La afinidad de la interacción ASGPR-ASGP depende de factores que incluyen la cantidad de azúcares presentes en el ASGP. Por ejemplo, los ASGP con una galactosa tienen una constante de disociación más alta (es decir, una interacción de afinidad más baja) en comparación con un ASGP con varios azúcares unidos. [1] Esta mayor afinidad en presencia de más azúcares probablemente se deba a la formación de más interacciones entre el dominio de reconocimiento de carbohidratos del ASGPR y los azúcares en el ASGP. La afinidad de la interacción también está mediada por las modificaciones de la galactosa terminal; por ejemplo, los ASGP con N-acetilgalactosamina tienen una interacción de afinidad más alta para el ASGPR en comparación con los ASGP con una galactosa.