Un carretero es un ratón mutante , llamado así debido a su característico modo de andar "tambaleante" . Esto se debe al profundo subdesarrollo del cerebelo del ratón , un segmento del cerebro responsable de la locomoción. La mutación es autosómica y recesiva , e impide que se forme la folia cerebelosa típica .
Las neuronas corticales se generan normalmente pero están ubicadas de manera anormal, lo que resulta en la desorganización de las capas laminares corticales en el sistema nervioso central . La razón es la falta de reelina , una glicoproteína de la matriz extracelular que, durante la corticogénesis, es secretada principalmente por las células de Cajal-Retzius . En la neocorteza enrollada, las neuronas de la placa cortical están alineadas de forma prácticamente invertida ("de afuera hacia adentro"). En la zona ventricular de la corteza se ha encontrado que menos neuronas tienen procesos gliales radiales. [1] En la circunvolución dentada del hipocampo , no se forma ninguna estructura glial radial característica y no se establece ninguna capa de células granulares compactas. [2] Por lo tanto, el ratón carretero presenta un buen modelo para investigar los mecanismos de establecimiento de la red neuronal precisa durante el desarrollo.
Tipos de enrolladores
Hay dos tipos de mutación reeler:
Mutación Albany2 (Reln(rl-Alb2) [3]
Mutación de Orleans (Reln-rl-orl o rl-orl), [4] en la que reelin carece de una región C-terminal y de una parte de la octava repetición de reelin. Esto dificulta la secreción de proteínas de la célula.
Para desentrañar la cadena de señalización de reelin, se intenta cortar la señal aguas abajo de reelin, dejando intacta la expresión de reelin pero creando el fenotipo reelin , a veces un fenotipo parcial, confirmando así el papel de las moléculas posteriores. Los ejemplos incluyen:
Doble eliminación de los receptores VLDLR y ApoER2 ; [5]
Doble nocaut de las quinasas Src y Fyn . [6]
Modelo de ratones de recombinación Cre-loxP que carece de Crk y CrkL en la mayoría de las neuronas. [7] Se utilizó para demostrar que Crk/CrkL se encuentran aguas abajo de DAB1] en la vía de señalización de reelina.
Rebanadas de cerebro de ratones de tipo salvaje y reeler
Hallazgos patológicos clave en la estructura del cerebro tambaleante
Corticogénesis en un ratón de tipo salvaje. Las primeras neuronas en ocupar su lugar son las neuronas de la subplaca (amarillas). Luego vienen las neuronas de la placa cortical (negras), que migran más allá del nivel de la subplaca. Las neuronas generadas posteriormente se vuelven cada vez más brillantes.Corticogénesis en un ratón mutante reeler. Tenga en cuenta la llamada "corteza invertida", capas celulares desorganizadas y ángulos oblicuos de las fibras de la glía radial .
Inversión de capas corticales.
Las células de la subplaca se ubican anormalmente en la zona subpial por encima de la placa cortical. Esto dificulta su función de establecer circuitos transitorios entre los axones talámicos entrantes y las células de la capa IV de la placa cortical. Los axones talámicos tienen que crecer más allá de la placa cortical para alcanzar las células de la subplaca mal ubicadas en la llamada superplaca y luego girar hacia abajo para contactar con sus objetivos apropiados. [8] [9] [10] Esto crea una curiosa conexión talamocortical en forma de "bucle" que se observa en el cerebro adulto.
Dispersión de neuronas dentro de las capas corticales.
Incapacidad para establecer una capa distinta de células granulares en la circunvolución dentada. La circunvolución dentada normal demuestra una clara segregación de células granulares y células musgosas hiliares, que se identifican, respectivamente, por su expresión de calbindina y calretinina . [11] En el carrete DG, los dos tipos de células se entremezclan. [12]
Deterioro del crecimiento dendrítico. [13]
En un estudio, se demostró que los ratones carreteros tenían una hiperlocomoción inducida por metanfetamina atenuada, que también se redujo mediante una interrupción específica de la actividad de la carretelina en ratones de tipo salvaje. Los ratones Reeler en el mismo estudio demostraron una disminución en la función dopaminérgica mediada por los receptores D1 y D2 junto con un número reducido de receptores D1\D2. [14]
Ratón carretero heterocigoto
Los ratones reeler heterocigotos, también conocidos como HRM , aunque carecen del fenotipo aparente observado en los reeler homocigotos, también muestran algunas anomalías cerebrales debido al déficit de reelina.
Los ratones heterocigotos (rl/+) expresan reelina en un 50% de los niveles de tipo salvaje y tienen cerebros groseramente normales, pero exhiben una pérdida progresiva durante el envejecimiento de un objetivo neuronal de la acción de la reelina, las células de Purkinje . [15]
Los estudios revelan un déficit del 16% en el número de células de Purkinje en animales de 3 meses (+/rl) y del 24% en animales de 16 meses: sorprendentemente este déficit sólo está presente en los machos (+/rl) , mientras que las hembras se salvan.
Historia de la investigación
La primera mención de la mutación del ratón reeler se remonta a 1951. [17] En los últimos años, los estudios histopatológicos revelaron que el tamaño del cerebelo reeler disminuye drásticamente y la organización laminar normal encontrada en varias regiones del cerebro está alterada (Hamburgh, 1960). En 1995, Tom Curran y sus colegas descubrieron el gen RELN y la proteína reelina en el cromosoma 7q22. [18]
Ver también
La rata temblorosa Kawasaki tiene una expresión reducida de reelina debido a un mal empalme del gen reelina.
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enlaces externos
Desarrollo de la Corteza Cerebral: III. La mutación Reeler - por Paul J. Lombroso, MD
