La descarga de punta y onda es un patrón del electroencefalograma (EEG) que se observa típicamente durante las convulsiones epilépticas . Una descarga de punta y onda es un patrón de EEG regular, simétrico y generalizado que se observa particularmente durante la epilepsia de ausencia , también conocida como epilepsia de "pequeño mal". [1] Los mecanismos básicos que subyacen a estos patrones son complejos e involucran parte de la corteza cerebral , la red talamocortical y mecanismos neuronales intrínsecos. [2]
El primer patrón de punta y onda fue registrado a principios del siglo XX por Hans Berger . Muchos aspectos del patrón aún se están investigando y descubriendo, y todavía hay muchos aspectos inciertos. El patrón de punta y onda se investiga más comúnmente en la epilepsia de ausencia, pero es común en varias epilepsias como el síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) y el síndrome de Ohtahara . Los medicamentos antiepilépticos (AED) se prescriben comúnmente para tratar las convulsiones epilépticas, y se están descubriendo otros nuevos con menos efectos adversos. Hoy en día, la mayor parte de la investigación se centra en el origen de la descarga de punta y onda bilateral generalizada. Una propuesta sugiere que un bucle talamocortical (TC) está involucrado en las oscilaciones de inicio de punta y onda. Aunque existen varias teorías, el uso de modelos animales ha proporcionado nuevos conocimientos sobre la descarga de punta y onda en humanos. [3]
La historia de la epilepsia generalizada con crisis de ausencia se remonta al siglo XVIII, sin embargo, el inventor del electroencefalograma (EEG), Hans Berger , registró el primer EEG de una crisis de ausencia en la década de 1920, lo que abrió el camino para la noción general de electrofisiología de punta y onda. Su primer registro de un EEG humano se realizó en 1924 utilizando un galvanómetro, pero sus resultados fueron muy rudimentarios y mostraron oscilaciones pequeñas e indefinidas. Continuó perfeccionando su técnica y aumentando la sensibilidad del galvanómetro, en el que acumuló muchos EEG de individuos con y sin mal funcionamiento o trastorno cerebral. Entre los evaluados se encontraban pacientes con epilepsia, demencia y tumores cerebrales. [4] Hans Berger publicó sus hallazgos en 1933, sin embargo, sus resultados no dieron una caracterización definitiva del patrón general de EEG observado durante una crisis epiléptica. En 1935, FA Gibbs, H. Davis y WG Lennox proporcionaron una descripción clara de los patrones de punta y onda del EEG durante una convulsión epiléptica de tipo petit mal. [5] Un registro intracelular realizado por DA Pollen en 1964 reveló que el aspecto de "punta" del fenómeno estaba asociado con la activación neuronal y el aspecto de "onda" estaba asociado con la hiperpolarización. [6]
El patrón de punta y onda que se observa durante una crisis de ausencia es el resultado de una activación sincrónica bilateral de neuronas que van desde el neocórtex (parte de la corteza cerebral ) hasta el tálamo , a lo largo de la red talamocortical. [2] El "pico" del EEG del complejo de punta y onda corresponde a la despolarización del potencial de membrana neuronal, también llamado desplazamiento despolarizante paroxístico (PDS). La comprensión inicial detrás del mecanismo del PDS fue que era causado por un EPSP ( potencial postsináptico excitatorio ) muy grande en ausencia de inhibición sináptica, que retransmitía los potenciales de acción en las neuronas al desencadenar la activación de los canales dependientes de voltaje. Los canales de sodio dependientes de voltaje provocan una corriente de sodio transitoria en la célula, que genera el potencial de acción . Los canales de calcio dependientes de voltaje también tienen algún efecto sobre la despolarización de la célula, pero el efecto es mínimo en comparación con los canales de sodio. Sin embargo, la creciente concentración de calcio intracelular conduce a una mayor activación de los canales de potasio activados por calcio . Estos canales de potasio activados por calcio, junto con los canales de potasio dependientes del voltaje , contribuyen a la repolarización e hiperpolarización de la membrana. En una crisis epiléptica, hay períodos de despolarización sostenida, que causan un tren de potenciales de acción seguido de una fase de repolarización e hiperpolarización. El tren de potenciales de acción constituye la fase de “pico”, y la repolarización e hiperpolarización constituyen la fase de “onda”. [7]
Aunque hay evidencia de la generación de un gran EPSP, muchos estudios han demostrado que la inhibición sináptica sigue siendo funcional durante la generación de este tipo de cambios despolarizantes paroxísticos. [8] [9] Además, se ha demostrado que una disminución en la actividad inhibitoria no afecta a la activación neocortical. [10] Por lo tanto, la teoría de que la actividad de punta y onda es causada por un EPSP gigante debido a la disminución o la ausencia de IPSP ( potenciales postsinápticos inhibidores ) no se acepta como un mecanismo general para la actividad epiléptica. Muchos estudios han demostrado que la señalización postsináptica inhibitoria en realidad aumenta durante estos ataques epilépticos. [9] La activación de los receptores GABA A postsinápticos conduce a un aumento en la concentración intracelular de cloruro, que en situaciones no epilépticas conduciría a un IPSP. Sin embargo, en los cambios despolarizantes relacionados con las convulsiones, hay una activación sustancial de los receptores GABA A postsinápticos , lo que conduce a una concentración aún mayor de cloruro intracelular. Este cambio en el gradiente de concentración de iones hace que la corriente inhibidora de GABA A supere el potencial de inversión , lo que provoca un eflujo de iones de cloruro. Esto conduce a una disminución de la amplitud o incluso a una inversión de la polaridad de los IPSP. [7]
Los receptores metabotrópicos de glutamato ( mGluRs ) en la red talamocortical también han demostrado tener algún papel en la generación de descargas de punta y onda (SWDs) asociadas con la epilepsia de ausencia. Los diferentes subtipos de receptores mGlu tienen un papel modulador en la transmisión sináptica excitatoria o inhibitoria. Existen hipótesis contradictorias para la función de los muchos receptores mGlu con respecto a las convulsiones epilépticas, sin embargo, el papel del receptor mGlu4 es indiscutible en la generación de SWD, demostrado en modelos animales. [11] En un estudio, ratones knock out que carecían de receptores mGlu4 mostraron una interrupción de la liberación de glutamato y GABA en la red talamocortical y fueron resistentes a las convulsiones de ausencia inducidas por dosis bajas de pentilentetrazol . [12] Otro estudio mostró que la inyección bilateral de un antagonista del receptor mGlu4 en el nRT ( núcleo reticular talámico ) de ratones normales protegió contra las convulsiones inducidas por pentilentetrazol. [12] Además, las ratas WAG/Rij muestran una mayor expresión de los receptores mGlu4 en el nRT en comparación con un grupo de control de ratas normales. [13] Estos estudios muestran que un aumento en la expresión y/o actividad de los receptores mGlu4 está asociado con descargas de picos y ondas observadas en las convulsiones de ausencia. Este vínculo entre los receptores mGlur4 y las SWD ha llevado a la búsqueda de un antagonista selectivo del receptor mGlu4 (que bloqueará estos receptores) como un posible nuevo fármaco para el tratamiento de la epilepsia de ausencia. [11]
El uso de modelos animales, como los gatos, para estudiar las descargas de punta-onda ha proporcionado datos útiles para estudiar la epilepsia en humanos. Un método para inducir una convulsión en un gato es inyectar penicilina en la región cortical del cerebro. Las descargas de punta-onda observadas en la epilepsia generalizada felina por penicilina (FGPE) son muy similares a las descargas de punta-onda de una crisis de ausencia humana. [14] El uso de ratas también ha sido un método común para estudiar el fenómeno de punta-onda. Las ratas con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo (GAERS) y las ratas consanguíneas Wistar Albino Glaxo de Rijswijk (WAG/Rij) son las dos principales cepas de ratas que se han utilizado en estudios. Las ratas de estas dos cepas muestran crisis de ausencia espontáneas que consisten en la actividad típica de punta-onda observada en un EEG. [1] Los modelos genéticos de ratas han proporcionado datos que muestran que la expresión de las crisis de ausencia involucra tanto a las redes talámicas como a las corticales. En ambos modelos, los datos electrofisiológicos mostraron que las puntas y ondas se inician en la corteza somatosensorial y luego se propagan rápidamente a la corteza motora y los núcleos talámicos. [15] [16] Utilizando registros intracelulares in vivo, se encontró en el GAERS que las puntas y ondas se inician en las neuronas de la capa 5/6 de la corteza somatosensorial. Estas neuronas muestran una hiperactividad distintiva asociada con una despolarización de la membrana. Se sugiere que lideran la activación de células corticales distantes durante la descarga epiléptica. [16]
Otro posible patrón de iniciación probado en ratas sugirió que el bucle talamocortical (TC) está involucrado en la iniciación de oscilaciones de punta y onda bajo ciertas condiciones. En este estudio, las neuronas talámicas de relevo y reticulares de ratas epilépticas y no epilépticas se registraron extracelularmente de manera dual y se etiquetaron yuxtacelularmente. [3] Se observó que las oscilaciones medias (5-9 Hz) en ambos tipos de ratas ocurrían aleatoriamente en un patrón no sincronizado en las neuronas de relevo y reticulares. Sin embargo, se observaron descargas espontáneas de punta y onda en ratas epilépticas cuando las oscilaciones medias se sincronizaban, lo que sugiere una dependencia de las dos. Sin embargo, dado que las oscilaciones de rango medio solo se convirtieron en descargas de punta y onda de manera espontánea, los factores genéticos también parecen contribuir a la iniciación de oscilaciones sincronizadas. Estos factores genéticos pueden contribuir a las oscilaciones de punta y onda al disminuir el umbral del potencial de acción en las células reticulares, haciéndolas más excitables y potencialmente más fáciles de iniciar descargas sincronizadas. [3] Otro estudio ha demostrado que estas oscilaciones medias han dado lugar a descargas de punta y onda. [17] La actividad de las regiones corticales primaria y secundaria, así como de la corteza insular adyacente , se registró mediante un EEG y se aplicó estimulación eléctrica. Los hallazgos aquí mostraron que el inicio de las descargas de punta y onda fue seguido por oscilaciones de 5 a 9 Hz también en estas regiones corticales. [17]
El complejo proteico elongador 4 ( ELP4 ) se ha identificado como un componente clave en la transcripción de genes que se sabe que regulan el citoesqueleto de actina , la motilidad celular y la migración de neuronas. La investigación sobre ELP4 ha vinculado el gen a un fenotipo de punta aguda centrotemporal . Se han formulado hipótesis de que una mutación en la región no codificante del gen ELP4 puede interferir con la interacción genética mediada por elongación, específicamente durante las etapas de desarrollo de la región cortical. [18] Esta mutación puede ser responsable de una predisposición a las descargas de punta y onda, así como otros trastornos del desarrollo neurológico.
Otro estudio reveló que la glucosa también puede ser relevante para la aparición de picos y ondas en ratones que contenían una mutación de la GABA(A) γ2(R43Q) humana, que se sabe que es un factor genético involucrado en la causa de la epilepsia de ausencia. [19] A estos ratones propensos a las crisis de ausencia se les inyectó insulina para reducir los niveles de glucosa en sangre en un 40%. Esta reducción de la glucosa en sangre condujo a la duplicación de la aparición de la actividad de picos y ondas. De manera similar al efecto de la insulina, el ayuno nocturno, en el que los niveles de glucosa en sangre se redujeron en un 35%, también mostró esta duplicación de la aparición. Este modelo concluye que los niveles bajos de glucosa podrían ser un desencadenante potencial de las crisis de ausencia y podrían ser un factor de riesgo ambiental para los humanos. [19]
Las ráfagas de descargas generalizadas de punta y onda que duran dos segundos o más se consideran una crisis de ausencia . [20] Las crisis de ausencia son crisis epilépticas generalizadas que se pueden dividir en dos tipos, típicas y atípicas. Las crisis de ausencia típicas y atípicas muestran dos tipos diferentes de patrones de punta y onda. Las crisis de ausencia típicas se describen por patrones generalizados de punta y onda en un EEG con una descarga de 2,5 Hz o más. Pueden caracterizarse por un aumento en la sincronización de las descargas en el circuito talamocortical. También pueden caracterizarse por el inicio y la terminación agudos de la crisis. Las crisis de ausencia atípicas tienen una frecuencia más alta en niños con epilepsia grave que sufren múltiples tipos de crisis. El patrón de punta y onda que se ve aquí es más irregular que el patrón generalizado y también parece ser más lento. Este patrón irregular se debe a descargas no sincrónicas del circuito talamocortical. El inicio y la terminación de estas crisis de ausencia atípicas parecen ser menos agudos que las crisis de ausencia típicas. [21]
Las encefalopatías epilépticas son un grupo de trastornos que provocan un deterioro de las funciones sensoriales, cognitivas y motoras debido a una actividad epiléptica constante. El síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) es una encefalopatía epiléptica infantil que se caracteriza por convulsiones generalizadas y actividad punta-onda lenta durante la vigilia. El LGS es una combinación de ausencias atónicas, convulsiones tónicas, deterioro cognitivo y actividad punta-onda lenta en el EEG. Este síndrome suele ser consecuencia de un daño cerebral focal, multifocal o difuso y se puede dividir en tipos sintomático y criptogénico. El deterioro cognitivo con actividad punta-onda de alta frecuencia afecta a la mayoría de los pacientes de 2 a 9 años con convulsiones generalizadas. La edad de aparición del LGS es entre 1 y 10 años, entre 2 y 6 años para los casos sintomáticos y entre 5 y 8 años para los casos criptogénicos. Los episodios pueden desencadenarse por modificaciones del tratamiento, que suele incluir benzodiazepinas, o cambios en las condiciones de vida. [22]
El síndrome de Ohtahara (OS), también conocido como encefalopatía epiléptica infantil temprana (EIEE) con supresión-ráfaga (SB), es la encefalopatía epiléptica más grave y la que se desarrolla más temprano en los niños. Este síndrome se caracteriza en un EEG por ráfagas de alto voltaje y ondas lentas mezcladas con puntas multifocales que alternan con fases de supresión casi planas. La SB comenzará a disminuir gradualmente a los 3 meses y desaparecerá a los 6 meses. El OS pasará al síndrome de West o LGS con la edad. Los espasmos tónicos son las principales convulsiones observadas en el OS. A diferencia del LGS, el patrón de punta y onda es constante durante los estados de vigilia y sueño. [23] Los síntomas del OS incluyen: [24]
En el síndrome de punta-onda continua (CSWS), una forma rara de epilepsia relacionada con la edad, los niños de entre tres y siete años presentan descargas continuas de punta-onda durante el sueño lento. Este trastorno poco frecuente también se denomina encefalopatía con estado epiléptico durante el sueño (ESES) y se encuentra en el 0,2-0,5% de todos los casos de epilepsia infantil. Las descargas rara vez resultan en crisis de ausencia, pero se han encontrado deterioro motor y regresión neurofisiológica en CSWS. La actividad de punta-onda ocupa alrededor del 85% del sueño sin movimientos oculares rápidos . [25] Este patrón continuo durante el sueño, al igual que otros aspectos de la actividad de punta-onda, tampoco se comprende por completo. Sin embargo, lo que se plantea es que la red neuronal corticotalámica que está involucrada en los patrones de sueño oscilatorio puede comenzar a funcionar como una fuente de descarga patológica. [18]
La recurrencia después de una convulsión solitaria no provocada en niños es de alrededor del 50%, por lo que el uso de fármacos antiepilépticos (FAE) es muy frecuente. El objetivo de los FAE es frenar el exceso de descargas, asociado con descargas de punta y onda, al comienzo de las convulsiones. Pueden provocar reacciones adversas graves a los medicamentos, por lo que los médicos deben conocer la seguridad y admisibilidad de cada medicamento. Estos efectos adversos son una fuente importante de discapacidad, morbilidad y mortalidad. Algunos de los efectos adversos, como eventos cutáneos, hematológicos y hepáticos graves, generalmente requieren la suspensión en los niños y suponen una carga pesada para los costos de la atención médica. [26]
El bromuro se introdujo como el primer fármaco antiepiléptico hace 150 años. Debido a los efectos adversos mencionados anteriormente, el bromuro no se utiliza actualmente como fármaco antiepiléptico. La interrupción temprana del tratamiento se producía con demasiada frecuencia y, finalmente, dio lugar a efectos negativos en varios pacientes. Las opciones de tratamiento actuales incluyen fenitoína , ácido valproico , etosuximida y los nuevos fármacos antiepilépticos. En los últimos 20 años, se han introducido al público 15 nuevos fármacos antiepilépticos con resultados positivos. Estos nuevos fármacos antiepilépticos tienen como objetivo mejorar el equilibrio coste-beneficio de la terapia con fármacos antiepilépticos, mejorar los perfiles de tolerabilidad y reducir el potencial de interacción farmacológica. [27] A pesar de estos importantes avances, siempre hay margen de mejora, especialmente en lo que respecta al tratamiento personalizado de las personas que han sufrido efectos adversos de los fármacos antiepilépticos más antiguos. [26] [28]