La revolución de la psicofarmacología abarca la introducción de diversos fármacos psiquiátricos en la práctica clínica, así como su desarrollo continuo. Aunque no se limita exclusivamente al período de la década de 1950, la literatura tiende a sugerir que esta década fue un momento particularmente fructífero para el descubrimiento de fármacos para el sistema nervioso central y se la ha denominado una "época dorada".
La historia de la clorpromazina se remonta al trabajo de BASF , que creó colorantes a principios del siglo XX (véase el azul de metileno ). Se descubrió que la unión de cadenas laterales básicas al residuo de fenotiazina tricíclica daba como resultado compuestos que funcionaban como antihistamínicos confiables .
Henri Laborit fue el primero en utilizar clorpromazina para tratar la ansiedad de los pacientes antes de una intervención quirúrgica. Observó la denominada "indiferencia" que provoca este agente y sugirió que se utilizara en pacientes psicóticos agitados. [1] [2]
La clorpromazina tiene actividad antagonista de los receptores H1, M1 y α1. Esto provoca sedación, efectos anticolinérgicos, así como hipotensión ortostática. También funciona como bloqueador de los receptores D2, aunque es mucho más débil y menos selectivo que el haloperidol en este aspecto. Se cree que el bloqueo de los receptores D2 subyace al efecto antipsicótico de los antipsicóticos típicos . Sin embargo, en el caso de los atípicos como la clozapina y la risperidona , se cree que el bloqueo de los receptores 5HT2A también explica una parte importante de su farmacología.
Se utilizaron pequeñas manipulaciones químicas en la estructura química de la clorpromazina para crear nuevos agentes antipsicóticos como la tioridazina y la fluoperazina .
Pequeñas manipulaciones químicas en la estructura de la clorpromazina dieron lugar al primer antidepresivo tricíclico (ATC), la imipramina (Tofranil), cuya estructura se basa en iminodibencilo ( dibenzazepina ). [3]
La imipramina se utilizó por primera vez en pacientes psicóticos agitados, pero se demostró que en la mayoría de los casos su estado no mejoraba, sino que incluso empeoraba levemente. Sin embargo, se observó que algunos de los pacientes deprimidos se volvían más animados, por lo que se hizo evidente su uso en el tratamiento de la depresión.
Debido a la similitud química de la imipramina con la clorpromazina, este agente también funciona como antagonista de los receptores H1, M1 y α1. También se sabe que la imipramina funciona como un bloqueador rápido de los canales de sodio, lo que se dice que explica la cardiotoxicidad de este agente. No se cree que el efecto colectivo de la imipramina sobre estos receptores contribuya a su actividad terapéutica en el tratamiento de la depresión, aunque se cree que explica la mayoría de sus efectos secundarios.
Se cree que la utilidad de los ATC en el tratamiento de la depresión se debe a su capacidad para inhibir la captación de los neurotransmisores serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA). Se propuso que el diseño de agentes que fueran más selectivos para la 5-HT y/o la NA reduciría la incidencia de efectos secundarios. Esto, a su vez, ha llevado al desarrollo/descubrimiento de los ISRS y los IRSN.
La llamada época dorada también incluye el descubrimiento del primer inhibidor de la monoaminooxidasa , la iproniazida (Marsilid), que se basa en la hidracina . Al igual que la imipramina, también se utilizó en el tratamiento de la depresión. [3]
La iproniazida fue el resultado de un intento fallido de química medicinal para mejorar la actividad antituberculosa de la isoniazida . Primero se administró a pacientes con tuberculosis y se observó una mejora sorprendente pero totalmente inesperada en el estado de ánimo. Nathan Kline acuñó el término "energizante psíquico" para explicar este efecto y propuso que se utilizara en el tratamiento de la depresión.
La iproniazida ya no se utiliza porque provoca una incidencia inaceptable de ictericia . No obstante, todavía se comercializan fármacos relacionados, como la fenelzina y la isocarboxazida .
Además, la tranilcipromina es un inhibidor irreversible de la MAO que no contiene hidrazina y que también está disponible. [ cita requerida ]
Una limitación de estos agentes es su potencial para causar hipertensión, por lo que no se garantiza su seguridad. Sin embargo, parece que el inhibidor selectivo de la isoforma B de la MAO, la selegilina, tiene muchas menos probabilidades de causar hipertensión.
Las investigaciones sobre el mecanismo de acción de estos agentes que siguieron a su descubrimiento condujeron a la propuesta de la teoría del " desequilibrio químico " de los neurotransmisores de los trastornos del estado de ánimo, que supuestamente explica la fisiopatología y/o patogenia de estos estados. De ello se desprende que estos denominados "desequilibrios" pueden corregirse mediante la aplicación juiciosa de medicamentos psicotrópicos seleccionados adecuadamente .
Se cita un exceso de dopamina como causa de la esquizofrenia, [4] mientras que se cita una deficiencia de noradrenalina y serotonina como causa de la depresión.
El descubrimiento de la reserpina también fue de gran importancia para el desarrollo de la teoría de la monoamina como agente desencadenante de la depresión.
Antes de la introducción de estos agentes, el tratamiento de los trastornos mentales en Estados Unidos se basaba principalmente en métodos " psicoanalíticos " que se decía que derivaban de una comprensión " freudiana " del tema. [3] [5] Aparentemente, hubo una gran resistencia al uso de medicamentos en el tratamiento de los trastornos mentales antes de la década de 1950. Sin embargo, se sabe que varios otros agentes, incluidas la anfetamina y el opio, han sido utilizados históricamente en el tratamiento de la depresión, [6] [7] y que los barbitúricos, las sales de litio, las sales de bromuro, varios alcaloides anticolinérgicos , así como el opio, se han utilizado históricamente en el tratamiento de la esquizofrenia. [8] [9]