Las proteasas aspárticas (también "aspartil proteasas", "endopeptidasas aspárticas") son un tipo catalítico de enzimas proteasas que utilizan una molécula de agua activada unida a uno o más residuos de aspartato para la catálisis de sus sustratos peptídicos. En general, tienen dos aspartatos altamente conservados en el sitio activo y son óptimamente activos a pH ácido . Casi todas las aspartil proteasas conocidas son inhibidas por la pepstatina . [1]
Endopeptidasas aspárticas EC 3.4.23. de origen vertebrado, fúngico y retroviral. [2] Más recientemente, se han descrito endopeptidasas aspárticas asociadas con el procesamiento de prepilina bacteriana tipo 4 [3] y preflagelina arcaica. [4] [5]
Las proteasas aspárticas eucariotas incluyen pepsinas , catepsinas y reninas . Tienen una estructura de dos dominios, que surge de la duplicación ancestral. Las proteasas retrovirales y retrotransposones ( aspartil proteasas retrovirales ) son mucho más pequeñas y parecen ser homólogas a un único dominio de las aspartil proteasas eucariotas. Cada dominio aporta un residuo de Asp catalítico, con una hendidura de sitio activo extendida localizada entre los dos lóbulos de la molécula. Es probable que un lóbulo haya evolucionado a partir del otro a través de un evento de duplicación genética en un pasado distante. En las enzimas actuales, aunque las estructuras tridimensionales son muy similares, las secuencias de aminoácidos son más divergentes, excepto el motivo del sitio catalítico, que está muy conservado. La presencia y posición de los puentes disulfuro son otras características conservadas de las peptidasas aspárticas.
Las aspartil proteasas son una familia de proteasas muy específica: tienden a escindir enlaces dipéptidos que tienen residuos hidrófobos, así como un grupo beta-metileno. A diferencia de las serina o cisteína proteasas, estas proteasas no forman un intermedio covalente durante la escisión. Por tanto, la proteólisis se produce en un solo paso.
Si bien se han propuesto varios mecanismos diferentes para las aspartil proteasas, el más ampliamente aceptado es un mecanismo ácido-base general que implica la coordinación de una molécula de agua entre los dos residuos de aspartato altamente conservados. [6] [7] Un aspartato activa el agua extrayendo un protón, lo que permite que el agua realice un ataque nucleofílico sobre el carbono carbonilo del enlace escindible del sustrato , generando un intermedio de oxianión tetraédrico estabilizado mediante enlaces de hidrógeno con el segundo ácido aspártico. La reordenación de este intermedio conduce a la protonación de la amida escindible , lo que da como resultado la división del péptido sustrato en dos péptidos producto.
La pepstatina es un inhibidor de las aspartato proteasas. [1]
Se conocen cinco superfamilias (clanes) de proteasas aspárticas, cada una de las cuales representa una evolución independiente del mismo sitio activo y mecanismos . Cada superfamilia contiene varias familias con secuencias similares. La clasificación sistemática MEROPS nombra estos clanes alfabéticamente.
Muchas endopeptidasas aspárticas eucariotas (familia de peptidasas MEROPS A1) se sintetizan con señales y propéptidos . Los propéptidos de endopeptidasa animal tipo pepsina forman una familia distinta de propéptidos, que contienen un motivo conservado de aproximadamente 30 residuos de largo. En el pepsinógeno A, los primeros 11 residuos de la secuencia de pepsina madura son desplazados por residuos del propéptido. El propéptido contiene dos hélices que bloquean la hendidura del sitio activo , en particular el residuo Asp11 conservado , en la pepsina, los enlaces de hidrógeno a un residuo Arg conservado en el propéptido. Este enlace de hidrógeno estabiliza la conformación del propéptido y probablemente sea responsable de desencadenar la conversión de pepsinógeno en pepsina en condiciones ácidas . [8] [9]
BACE1 ; BACE2 ; CTSD ; CTSE ; NAPSA ; PGA5 ; PGC ; REN ;
