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Proteína transportadora de hormona del crecimiento

La proteína transportadora de la hormona del crecimiento ( GHBP ) es una proteína transportadora soluble de la hormona del crecimiento (GH). [1] Aún queda por determinar la gama completa de funciones de la GHBP. [2] [3] Sin embargo, la investigación actual sugiere que la proteína está asociada con la regulación de la disponibilidad y la vida media de la GH en el sistema circulatorio, así como con la modulación de la función del receptor de la GH. [4]

Expresión

En los seres humanos, la GHBP se forma por modificación postraduccional después de la transcripción y traducción completas del gen del receptor de la hormona del crecimiento (GHR) en la proteína receptora de la superficie celular. El gen que codifica para GHR (y inherentemente GHBP) está en el cromosoma 5. [ 5] Un ARN mensajero precursor (ARNm) del gen completo primero se transcribe y luego se empalma para codificar la proteína receptora completa. Este ARNm maduro está compuesto de exones . Los exones son regiones codificantes de péptidos de genes de ADN que permanecen en la transcripción después del empalme y durante la maduración del ARNm. La transcripción del ARNm codifica una proteína receptora que se compone de tres partes distintas: un dominio intracelular, un dominio transmembrana y un dominio extracelular. [6] Específicamente, parte del exón 2 y los exones 3-7 del gen GHR se traducirán a aminoácidos que forman el dominio extracelular de GHR. Este dominio extracelular se une físicamente a la GH en la interacción receptor-ligando. [4]

"Desprendimiento del ectodominio del receptor": la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE) escinde proteolíticamente el dominio extracelular de (dos) receptores de la hormona del crecimiento para liberar la proteína transportadora soluble que se une a la hormona del crecimiento. Adaptado de Fisker. [7]

En roedores y humanos, la concentración de ARNm de GHR y la concentración de GHBP en la circulación materna aumentan drásticamente durante el embarazo. [8] [9] Se considera que esto probablemente controla la disponibilidad de GH para unirse a los receptores de GH en los tejidos maternos durante el embarazo. [10]

Desprendimiento del ectodominio del receptor

Cuando el dominio extracelular de GHR se escinde proteolíticamente (ver: escisión proteolítica ) del resto de la proteína receptora, el dominio extracelular se libera como la proteína transportadora soluble en agua GHBP. [11] [12] [13] Como dominio extracelular solo, el polipéptido consta de 246 aminoácidos [4] y tiene un tamaño aproximado de 60 kDA. [14] Este proceso de escisión se denomina "desprendimiento del ectodominio del receptor". [15] En humanos y conejos, se postula que la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE) desempeña un papel importante en la actividad de procesamiento postraduccional que desprende GHBP de GHR. [16] [17] Los estudios muestran que esta actividad ocurre principalmente en el hígado. [18] Cuando la hormona del crecimiento se une a dos receptores de GH dimerizados, se inhibe la actividad de desprendimiento. Esto ocurre porque cuando el ligando se une a los receptores, se produce un cambio conformacional en ellos que bloquea potencialmente la actividad proteolítica de TACE [17] [19]

Empalme alternativo

En humanos, los estudios han demostrado que el empalme alternativo del gen GHR puede conducir a mayores tasas de proteólisis. Por ejemplo, una deleción dentro del ARNm que codifica parte del dominio transmembrana de la proteína conduce efectivamente a la no traducción del dominio intracelular debido a la presencia de un codón de terminación . [20] Esta versión truncada de GHR se escinde con mayor frecuencia en GHBP y podría explicar potencialmente el razonamiento detrás de mayores concentraciones de GHBP presentes en algunos tejidos. [21]

En los modelos de ratón y rata, el dominio extracelular se forma principalmente a través del empalme alternativo del ARNm del precursor GHR para formar una transcripción madura que traduce únicamente GHBP. Estos animales también pueden desprenderse de GHBP a través de una modificación postraduccional, aunque esta actividad es mínima. [17] [22]

Función

Dos proteínas que se unen a la hormona del crecimiento (azul, rosa) en una proporción de dos a uno con la hormona del crecimiento (verde). Fuente: PDB 1HWG

No se conoce la gama completa de consecuencias fisiológicas de la unión de GHBP a GH, [23] sin embargo, la literatura proporciona evidencia de que la proteína transportadora prolonga la vida media de la hormona del crecimiento a través de su unión con el ligando. [24]

Estequiometría de enlace

La hormona del crecimiento se une a la GHBP y al GHR a través de una región interactiva de las hélices 1 y 4 de la GH. [25] Dos moléculas receptoras se predimerizan tras la unión de la GH, por lo que siempre se unen en una proporción de 1:2. [26] Los ensayos estiman que la hormona del crecimiento y la proteína de unión a la hormona del crecimiento forman un complejo natural en una proporción de 1:1 para el transporte y la conservación del ligando a través del torrente sanguíneo. [27] [28] Sin embargo, algunas fuentes han demostrado que una alta concentración fisiológica de GHBP dará como resultado una proporción de 1:2. [29] [30] Cuando los aminoácidos de cisteína en la GHBP están mutados y los puentes disulfuro se interrumpen, la capacidad del ligando para unirse al sitio activo de la GHBP se reduce significativamente. [31]

Activación

Proteína de unión a la hormona del crecimiento (azul) en una proporción de uno a uno con la hormona del crecimiento modificada (verde). Fuente: PDB 1HWH

La tasa de depuración, o la tasa a la que se descompone la proteína transportadora, para GHBP sola es mucho más rápida que cuando está unida a su ligando. [4] Además, la literatura actual proporciona evidencia de que la proteína transportadora prolonga la vida media de la hormona de crecimiento a través de su unión con el ligando. [24] Se puede inferir un propósito de GHBP: mantener el nivel de GH en la sangre, ya que aproximadamente la mitad de su concentración está complejada con GHBP. [32] Sin embargo, esto podría confundirse por el hecho de que la unión de GH a GHBP evita que el ligando se una a GHR y, en última instancia, la actividad proteolítica. [33] Otra función es que GHBP muestra inhibición competitiva para GH contra el receptor de GHR. [18]

Los estudios dilucidan otro aspecto del papel fisiológico de la GHBP: la actividad de escisión proteolítica que forma la GHBP regula en última instancia la producción de GHR en humanos y ratas. [19] [34] Si hay una baja concentración de GHBP, hay altos niveles de expresión de GHR. Por el contrario, los altos niveles de proteína GHBP muestran una correlación negativa con los niveles de expresión del receptor de la hormona del crecimiento. [18] [35]

Isoformas

Exón 3

Los estudios han identificado una isoforma de GHBP que existe debido al polimorfismo genético o la expresión variable del alelo . Estas isoformas difieren en función de si el dominio extracelular de GHR incluye o no los aminoácidos codificados por el exón 3: el exón 3 se mantiene (dominante) o se elimina (recesivo). [36] Como los humanos son diploides , pueden genotiparse como homocigotos dominantes (dos copias del alelo retienen el exón 3), heterocigotos (una copia con el exón 3 y otra sin él) u homocigotos recesivos (dos copias del alelo sin el exón 3). [37] Los estudios han demostrado que las dos isoformas pueden coexistir como receptores de GH dimerizados, como E3+/E3+, E3+/E3- o E3-/E3-. [36]

Además, las dos isoformas existen en la sangre como GHBP. Sin embargo, pueden tener funciones separadas que no se conocen bien. La presencia o ausencia del exón 3 en los seres humanos es específica de cada individuo, pero un estudio sugiere que el género puede desempeñar un papel en este empalme variable, ya que se ha demostrado que las mujeres expresan niveles más altos de GHBP con el exón 3 eliminado en la sangre. [38] La razón evolutiva de la expresión variable de GHBP con el exón 3 no se ha definido claramente, y no se ha demostrado que las isoformas en la sangre difieran con respecto a la afinidad por la GH, lo que es inusual para una isoforma a la que le falta un exón completo. [39]

Referencias

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