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Proteína asociada a la proteína relacionada con el receptor de LDL

La proteína asociada al receptor de lipoproteína de baja densidad 1, también conocida como LRPAP1 o RAP , es una proteína chaperona que en los humanos está codificada por el gen LRPAP1 . [5] [6]

Función

LRPAP1 está involucrado en el tráfico de ciertos miembros de la familia de receptores LDL , incluyendo LRP1 y LRP2 . [7] Es una glicoproteína que se une al receptor alfa-2-macroglobulina, así como a otros miembros de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad . Actúa para inhibir la unión de todos los ligandos conocidos para estos receptores, y puede prevenir la agregación y degradación del receptor en el retículo endoplásmico, actuando así como una chaperona molecular . [8] Puede estar bajo el control regulador de la calmodulina, ya que es capaz de unirse a la calmodulina y ser fosforilada por la quinasa II dependiente de calmodulina .

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína asociada a la proteína relacionada con el receptor de LDL interactúa con LRP2 . [9] [10]

Mutaciones y enfermedades relacionadas con LRPAP1

Las proteínas metabolizadoras de lípidos pueden aumentar la susceptibilidad a la demencia, lo que lleva a diferencias en la composición genética. [11] La técnica de polimorfismo de longitud de fragmento de restricción de PCR se utiliza para la genotipificación de la inserción/deleción del intrón 5 de LRPAP1. [ 11] Los estudios sugirieron que el genotipo DD y el alelo *D del gen LRPAP mostraron una mayor frecuencia de demencias degenerativas en comparación con el grupo de control y que el alelo LRPAP1-D aumenta notablemente la vulnerabilidad a las demencias degenerativas. [11] En la genotipificación de LRPAP1 se observa polimorfismo debido a la inserción de 37 pares de bases en el intrón 5. [11] Además, el alelo de inserción que es más grande que el alelo de deleción hace posible detectar la diferencia mediante electroforesis en gel. [12] La supresión del dominio de unión al receptor de LRP LDLR se debe a la sobreexpresión de LRPAP (el producto proteico del gen LRPAP). [13] LRP brinda protección a través de LDL por LRPAP y su regulación negativa puede estar sujeta a una elevación de LDL y toxicidad neuronal relacionada con Ab ya que LRP apoya la unión del ligando y la internalización de ligandos LRP como el colesterol LDL enriquecido con apo-E y la proteína Ab. [11] La inserción/deleción es un polimorfismo intrónico del gen LRPAP, que influye en el genotipo DD y el alelo D para la síntesis de la proteína LRPAP puede ser un mecanismo mediado por LRP que contribuye a la demencia. [11] La preocupación por el desarrollo de sensibilidad a la demencia se debe a varias plataformas genéticas comunes compartidas y el genotipo DD o el alelo D del gen LRPAP pueden ser uno de ellos. [11] Por lo tanto, la inserción/deleción de 37 pb que se estudió como un polimorfismo intrónico podría tener una búsqueda no intencionada de la proteína receptora de lípidos mediante la regulación de la expresión de LRPAP, o podría estar en desequilibrio de ligamiento además de otro polimorfismo biológicamente relevante en LRPAP1 o un gen adyacente en el cromosoma 4. [14] Los resultados son consistentes con un estudio anterior en el que los autores han dotado a la frecuencia del alelo de deleción de ser claramente alta en pacientes con enfermedad de Alzheimer de aparición tardía en comparación con controles de edad avanzada sin demencia. [14]

Las formas mendelianas de miopía se han identificado en cuatro familias consanguíneas y son las mutaciones causales probables que implementan el exoma/autocigoma investigado para reconocer variantes truncadas homocigóticas en LRPAP1. [15] Influyendo en la actividad de TGF-β , la chaperona de LRP1 está codificada por LRPAP1. Notablemente, la deficiencia saliente de LRP1 y la regulación positiva de TGF-β en las células de los individuos afectados, los datos conocidos son consistentes en la importancia de TGF-β en la remodelación de la esclerótica de la miopía y la mayor frecuencia en individuos para la miopía que tienen síndrome de Marfan que tiene características de señalización de TGF-β regulada positivamente. [16] El análisis de la ausencia de la proteína normal se realizó con inmunotransferencia para individuos afectados que tenían mutaciones LRPAP1 revelando las mutaciones en LRPAP1 probabilidad de mutaciones de pérdida de función. [15] La proteína asociada a la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (LRPAP) es un gen ampliamente expresado y una proteína de 357 aminoácidos que se cree que se une a una chaperona y protege las proteínas relacionadas con el receptor de lipoproteínas LRP1 y LRP2 . [17] [18] Un modelo sugerido por un estudio en el que LRPAP1 conduce a una deficiencia de LRP1 que fue responsable de la perturbación de la regulación de TGF-β y podría causar una remodelación anormal de la matriz extracelular en el desarrollo del ojo. [15] La observación de que el aumento de la longitud axial fue una de las características sobresalientes del síndrome de Marfan también resultó en TGF-β que apoyó el modelo. [19] [20] Por lo tanto, las personas con miopía que responden a la estrategia terapéutica iniciada antes de la remodelación de la matriz extracelular podrían considerarse como un enfoque para las personas con miopía relacionada con LRPAP1. [15]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000163956 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029103 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Strickland DK, Ashcom JD, Williams S, Battey F, Behre E, McTigue K, Battey JF, Argraves WS (julio de 1991). "Estructura primaria de la proteína asociada al receptor de alfa 2-macroglobulina. Homólogo humano de un antígeno de nefritis de Heymann". The Journal of Biological Chemistry . 266 (20): 13364–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98848-4 . PMID  1712782.
  6. ^ Korenberg JR, Argraves KM, Chen XN, Tran H, Strickland DK, Argraves WS (julio de 1994). "Localización cromosómica de genes humanos para la glicoproteína 330 (LRP2) y su proteína asociada RAP (LRPAP1) de la familia de receptores de LDL". Genomics . 22 (1): 88–93. doi :10.1006/geno.1994.1348. PMID  7959795.
  7. ^ "Entrez Gene: proteína asociada al receptor de lipoproteína de baja densidad LRPAP1 1".
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  10. ^ Orlando RA, Farquhar MG (abril de 1994). "Dominios funcionales de la proteína asociada al receptor (RAP)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (8): 3161–5. Bibcode :1994PNAS...91.3161O. doi : 10.1073/pnas.91.8.3161 . PMC 43535 . PMID  7512726. 
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