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AOC3

La aminooxidasa que contiene cobre 3 ( AOC3 ), también conocida como proteína de adhesión vascular ( VAP-1 ) y HPAO , es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen AOC3 en el cromosoma 17. Esta proteína es miembro de la familia de enzimas de la aminooxidasa sensible a semicarbazida (SSAO; también conocida como aminooxidasa primaria) y está asociada con muchas enfermedades vasculares. [5]

Estructura

VAP-1 es una glicoproteína unida a la membrana de tipo 1 que tiene un dominio de adhesión distal y un sitio de aminooxidasa enzimáticamente activo fuera de la membrana. [6] [7] El gen AOC3 está mapeado en 17q21 y tiene un recuento de exones de 6. [5]

Función

Las aminooxidasas son una familia de enzimas que catalizan la oxidación de varias aminas endógenas , entre ellas la histamina o la dopamina . La VAP-1 constituye la clase dependiente de cobre de las aminooxidasas, como la lisiloxidasa o la lisina desmetilasa , y es una de las cuatro conocidas en humanos. La otra clase es dependiente de flavina como la monoaminooxidasa (MAO) A y B. [5] [8] La VAP-1, en particular, cataliza la conversión oxidativa de aminas primarias ( metilamina y aminoacetona ) a aldehídos ( formaldehído y metilglioxal ) amonio y peróxido de hidrógeno en presencia de cobre y cofactor quinona . [8] [9] [10]

La VAP-1 se localiza principalmente en la superficie celular de la membrana plasmática del adipocito . [5] [11] Sin embargo, se ha demostrado que la VAP-1 circulante es la principal fuente de SSAO en el suero humano. La VAP-1 sérica se origina en muchos tejidos. [11] [12] La VAP-1 tiene propiedades adhesivas, actividad monoaminooxidasa funcional y posiblemente desempeñe un papel en el manejo de la glucosa, el tráfico de leucocitos y la migración durante la inflamación . [5] [9] [13] Este aumento de los productos metabólicos contribuye a generar productos finales de glicación avanzada y estrés oxidativo junto con la desintoxicación de monoaminas en el organismo. [11] [14]

Al igual que la monoaminooxidasa (MAO), la VAP-1 puede desaminar aminas primarias de cadena corta, pero las enzimas SSAO, incluida la VAP-1, pueden tolerar varios inhibidores selectivos de la MAO-A y la MAO-B dependientes de flavina, como la clorgilina, la pargilina y el deprenil, pero siguen siendo sensibles a la semicarbazida y otras hidrazinas, la hidroxilamina y la propargilamina. [5] [15]

La VAP-1 se encuentra en el músculo liso de los vasos sanguíneos y otros tejidos, y se puede encontrar principalmente en dos formas: isoformas solubles y ligadas a los tejidos. [9] [15] La SSAO ligada a los tejidos se encuentra principalmente en los leucocitos, adipocitos y el endotelio de tejidos altamente vascularizados, incluidos el riñón, el hígado y las gónadas. [9] [16] Por lo tanto, esta forma participa en la diferenciación celular, la deposición de la ECM (matriz extracelular) en las células del músculo liso, el tráfico de lípidos en los adipocitos y el control del tono muscular, mediante mecanismos que no se comprenden por completo. [14] [16] La forma soluble, que comúnmente se conoce como VAP-1, es una proteína proinflamatoria derivada del desprendimiento de la proteína transmembrana. Se expresa en gran medida en el endotelio del pulmón y la tráquea, y está ausente en los leucocitos y las células epiteliales. Modera el reclutamiento de leucocitos, es a la vez una molécula de adhesión y una aminooxidasa primaria y desempeña un papel en la enfermedad clínica. [7] [16] [17] [18]

Importancia clínica

La VAP-1 unida a la membrana libera una forma activa y soluble de la proteína, que puede favorecer el aumento de la inflamación y la progresión de muchos trastornos vasculares. En particular, se propone que la elevación de la actividad de la VAP-1 y el aumento de la desaminación mediada por enzimas desempeñan un papel en la enfermedad renal y vascular , el estrés oxidativo , la hiperglucemia aguda y crónica y las complicaciones de la diabetes . [5] [12] [13] [19]

En pacientes diabéticos, la actividad de la aminooxidasa estimula la captación de glucosa a través de la translocación de transportadores a la membrana celular en los adipocitos y las células musculares lisas. Esto modifica la homeostasis hepática de la glucosa y puede contribuir a los patrones de expresión de GLUT en enfermedades crónicas, ya que la resistencia a la insulina en humanos se ha relacionado con la expresión alterada de las isoformas de GLUT por las células de la granulosa y los tejidos adiposos. [20]

En particular, el peróxido de hidrógeno, liberado durante la desaminación de la SSAO, actúa como una molécula transductora de señales, afectando la translocación de GLUT1 y GLUT4 a la membrana plasmática por las células de la granulosa y el tejido adiposo. [7] Esto imita a la insulina e interfiere con los procesos celulares en pacientes diabéticos. Además, el peróxido de hidrógeno, junto con los aldehídos y la glucosa, está involucrado en la generación de productos finales de glicación avanzada y estrés oxidativo, lo que conduce al desarrollo de aterosclerosis, una enfermedad en la que la placa se acumula dentro de las arterias. [16]

Los procesos celulares implicados en la resistencia a la insulina suelen estar asociados con una expresión elevada de VAP-1 y una expresión modificada de GLUT en pacientes con enfermedades hepáticas. [12] En consecuencia, los sujetos con diabetes suelen tener un mayor riesgo de desarrollar y morir por diversos tipos de cáncer, incluido el carcinoma hepatocelular y el cáncer colorrectal. Debido a la hiperinsulinemia (la mayor biodisponibilidad de los factores de crecimiento similares a la insulina-1) y la hipoadiponectinemia, los pacientes diabéticos tienen una mayor probabilidad de desarrollar oncogénesis y progresión tumoral. En un estudio, se demostró que la VAP-1 sérica predecía de forma independiente la mortalidad por todas las causas a 10 años, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad relacionada con el cáncer en sujetos con diabetes tipo 2. [20] Esto puede deberse a que la VAP-1 está implicada en la unión de TIL, células asesinas activadas por linfocinas y células asesinas naturales a la vasculatura del tejido canceroso. [21] Por lo tanto, se ha descubierto repetidamente que el aumento de la actividad sérica de VAP-1 está asociado con diversos trastornos vasculares, como las complicaciones de la diabetes mellitus, la hiperglucemia aguda y crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer . [10] [12]

La misma elevación se observa en la enfermedad renal, incluso cuando se tienen en cuenta factores como la edad, el sexo y el tabaquismo. Los estudios han establecido una fuerte correlación entre los niveles séricos de VAP-1 y la excreción urinaria de albúmina , lo que respalda la idea de que VAP-1 puede estar involucrada en la patogénesis del daño renal en humanos. [12] [13] [19] [20] En la patología renal, los aldehídos producidos por SSAO son altamente reactivos y conducen a la formación de enlaces cruzados de proteínas y estrés oxidativo. Además, VAP-1 media la migración de leucocitos y, eventualmente, puede conducir a la acumulación crónica de células inflamatorias y al desarrollo de fibrosis renal. [16]

En cuanto a los pacientes con accidente cerebrovascular, los productos de la desaminación inducen la reticulación de proteínas citotóxicas y la agregación de beta amiloide (Aβ) junto con el estrés oxidativo y, por lo tanto, se consideran un factor de riesgo potencial para la angiopatía relacionada con el estrés. En estos pacientes, la VAP-1 puede estar involucrada en el aumento del daño vascular debido al aumento de la susceptibilidad de las células endoteliales a la privación de oxígeno y glucosa (OGD). [12] [17] En pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico, la actividad plasmática de VAP-1 aumenta, y en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, puede predecir la aparición de hemorragias parenquimatosas después del tratamiento con activador del plasminógeno tisular debido a la transmigración de células inflamatorias al cerebro isquémico. La expresión de VAP-1 aumenta en los vasos sanguíneos de las áreas isquémicas donde puede estar mediando la adhesión de neutrófilos al endotelio vascular en el corazón isquémico. La presencia de una expresión disminuida de VAP-1 vascular en las áreas cerebrales infartadas y la mayor concentración de VAP-1 en el suero sugieren que la isquemia cerebral aguda desencadena la liberación temprana de VAP-1 endotelial de la vasculatura cerebral. [22]

Por último, durante la infección pulmonar y la hiperactividad de las vías respiratorias, la VAP-1 también puede contribuir al reclutamiento de células inflamatorias y a la transferencia de neutrófilos desde la microvasculatura. [8] Los inhibidores de la VAP-1 pueden ser eficaces para reducir la inflamación en diversas enfermedades vasculares, pero se necesitan más estudios para comprender en qué medida. [5]

Se requiere más investigación para determinar si la VAP-1 sérica es un buen biomarcador para estas enfermedades. [23] Aunque cada vez hay más estudios sobre la VAP-1 como objetivo terapéutico, es difícil estudiar la VAP-1 en sistemas celulares o tisulares, ya que la enzima pierde progresivamente su expresión y las líneas celulares inmortalizadas no muestran ninguna expresión. [14]

Interacciones

Se ha demostrado que VAP-1 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000131471 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000019326 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcdefgh "Gen Entrez: AOC3 Amina oxidasa, que contiene cobre 3".
  6. ^ Foot JS, Yow TT, Schilter H, Buson A, Deodhar M, Findlay AD, Guo L, McDonald IA, Turner CI, Zhou W, Jarolimek W (noviembre de 2013). "PXS-4681A, un inhibidor potente y selectivo basado en mecanismos de SSAO/VAP-1 con efectos antiinflamatorios in vivo". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 347 (2): 365–74. doi :10.1124/jpet.113.207613. PMID  23943052. S2CID  6164890.
  7. ^ abc Schilter HC, Collison A, Russo RC, Foot JS, Yow TT, Vieira AT, Tavares LD, Mattes J, Teixeira MM, Jarolimek W (20 de marzo de 2015). "Efectos de un inhibidor antiinflamatorio de VAP-1/SSAO, PXS-4728A, sobre la migración pulmonar de neutrófilos". Investigación respiratoria . 16 (1): 42. doi : 10.1186/s12931-015-0200-z . PMC 4389443 . PMID  25889951. 
  8. ^ abc Januszewski AS, Mason N, Karschimkus CS, Rowley KG, Best JD, O'Neal DN, Jenkins AJ (mayo de 2014). "La actividad de la aminooxidasa sensible a la semicarbazida plasmática en la diabetes tipo 1 está relacionada con la función vascular y renal, pero no con la glucemia". Diabetes & Vascular Disease Research . 11 (4): 262–269. doi :10.1177/1479164114532963. PMID  24853908. S2CID  23326308.
  9. ^ abcd Repessé X, Moldes M, Muscat A, Vatier C, Chetrite G, Gille T, Planes C, Filip A, Mercier N, Duranteau J, Fève B (agosto de 2015). "La hipoxia inhibe la actividad de la aminooxidasa sensible a la semicarbazida en los adipocitos". Endocrinología molecular y celular . 411 : 58–66. doi :10.1016/j.mce.2015.04.011. PMID  25907140. S2CID  46505459.
  10. ^ ab Valente T, Gella A, Solé M, Durany N, Unzeta M (octubre de 2012). "Estudio inmunohistoquímico de la aminooxidasa sensible a semicarbazida/proteína de adhesión vascular-1 en la vasculatura hipocampal: sinergia patológica de la enfermedad de Alzheimer y la diabetes mellitus". Journal of Neuroscience Research . 90 (10): 1989–96. doi :10.1002/jnr.23092. PMID  22714978. S2CID  26126297.
  11. ^ abc Hernandez-Guillamon M, Solé M, Delgado P, García-Bonilla L, Giralt D, Boada C, Penalba A, García S, Flores A, Ribó M, Alvarez-Sabin J, Ortega-Aznar A, Unzeta M, Montaner J (2012). "Actividad plasmática de VAP-1 / SSAO y expresión cerebral en el accidente cerebrovascular hemorrágico humano". Enfermedades Cerebrovasculares . 33 (1): 55–63. doi :10.1159/000333370. PMID  22133888. S2CID  24467635.
  12. ^ abcdef Li HY, Jiang YD, Chang TJ, Wei JN, Lin MS, Lin CH, Chiang FT, Shih SR, Hung CS, Hua CH, Smith DJ, Vanio J, Chuang LM (marzo de 2011). "La proteína de adhesión vascular sérica 1 predice la mortalidad cardiovascular y por cáncer a 10 años en individuos con diabetes tipo 2". Diabetes . 60 (3): 993–9. doi :10.2337/db10-0607. PMC 3046860 . PMID  21282368. 
  13. ^ abc Koc-Zorawska E, Przybylowski P, Malyszko JS, Mysliwiec M, Malyszko J (junio de 2013). "Proteína de adhesión vascular 1, una nueva molécula, en receptores de trasplantes de riñón y corazón". Actas de trasplantes . 45 (5): 2009–12. doi :10.1016/j.transproceed.2013.01.103. PMID  23769096.
  14. ^ abc Solé M, Unzeta M (noviembre de 2011). "Líneas celulares vasculares que expresan SSAO/VAP-1: una nueva herramienta experimental para estudiar su implicación en enfermedades vasculares". Biology of the Cell . 103 (11): 543–57. doi :10.1042/BC20110049. PMID  21819380. S2CID  4598444.
  15. ^ abc El-Maghrabey MH, Kishikawa N, Ohyama K, Imazato T, Ueki Y, Kuroda N (junio de 2015). "Determinación de la actividad de la aminooxidasa sensible a la semicarbazida sérica humana mediante análisis de inyección de flujo con detección de fluorescencia después de la derivatización en línea del benzaldehído producido enzimáticamente con 1,2-diaminoantraquinona". Analytica Chimica Acta . 881 : 139–47. Bibcode :2015AcAC..881..139E. doi :10.1016/j.aca.2015.04.006. hdl : 10069/35501 . PMID  26041530.
  16. ^ abcde Wong M, Saad S, Zhang J, Gross S, Jarolimek W, Schilter H, Chen JA, Gill AJ, Pollock CA, Wong MG (octubre de 2014). "La inhibición de la aminooxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) mejora la fibrosis renal en un modelo murino de obstrucción ureteral unilateral". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología renal . 307 (8): F908–16. doi :10.1152/ajprenal.00698.2013. PMID  25143459.
  17. ^ ab Sun P, Solé M, Unzeta M (2014). "Participación de SSAO/VAP-1 en el daño mediado por privación de oxígeno y glucosa utilizando las células endoteliales que expresan hSSAO/VAP-1 como modelo experimental de isquemia cerebral". Enfermedades cerebrovasculares . 37 (3): 171–80. doi :10.1159/000357660. PMID  24503888. S2CID  11980778.
  18. ^ Weston CJ, Adams DH (julio de 2011). "Consecuencias hepáticas de la expresión de la proteína de adhesión vascular 1". Journal of Neural Transmission . 118 (7): 1055–64. doi :10.1007/s00702-011-0647-0. PMID  21512782. S2CID  26073771.
  19. ^ ab Lin MS, Li HY, Wei JN, Lin CH, Smith DJ, Vainio J, Shih SR, Chen YH, Lin LC, Kao HL, Chuang LM, Chen MF (noviembre de 2008). "La proteína de adhesión vascular sérica 1 es más alta en sujetos con estadios tempranos de enfermedad renal crónica". Bioquímica clínica . 41 (16–17): 1362–7. doi :10.1016/j.clinbiochem.2008.06.019. PMID  18644360.
  20. ^ abc Karim S, Liaskou E, Fear J, Garg A, Reynolds G, Claridge L, Adams DH, Newsome PN, Lalor PF (diciembre de 2014). "Expresión hepática desregulada de los transportadores de glucosa en enfermedades crónicas: contribución de la aminooxidasa sensible a la semicarbazida a la captación hepática de glucosa". American Journal of Physiology. Fisiología gastrointestinal y hepática . 307 (12): G1180–90. doi :10.1152/ajpgi.00377.2013. PMC 4269679. PMID  25342050 . 
  21. ^ Kaplan MA, Kucukoner M, Inal A, Urakci Z, Evliyaoglu O, Firat U, Kaya M, Isikdogan A (2014). "Relación entre el nivel de proteína de adhesión vascular soluble en suero-1 y el pronóstico del cáncer gástrico". Investigación y tratamiento oncológico . 37 (6): 340–4. doi :10.1159/000362626. PMID  24903765. S2CID  22849102.
  22. ^ Airas L, Lindsberg PJ, Karjalainen-Lindsberg ML, Mononen I, Kotisaari K, Smith DJ, Jalkanen S (agosto de 2008). "Proteína 1 de adhesión vascular en el accidente cerebrovascular isquémico humano". Neuropatología y Neurobiología Aplicada . 34 (4): 394–402. doi :10.1111/j.1365-2990.2007.00911.x. PMID  18005095. S2CID  25254193.
  23. ^ Li HY, Wei JN, Lin MS, Smith DJ, Vainio J, Lin CH, Chiang FT, Shih SR, Huang CH, Wu MY, Hsein YC, Chuang LM (junio de 2009). "La proteína de adhesión vascular sérica 1 aumenta en la hiperglucemia aguda y crónica". Clinica Chimica Acta; Revista internacional de química clínica . 404 (2): 149–53. doi :10.1016/j.cca.2009.03.041. PMID  19336232.

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