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prestin

Prestin es una proteína fundamental para la audición sensible en los mamíferos. Está codificado por el gen SLC26A5 (familia 26 de transportadores de aniones portadores de solutos, miembro 5) . [5] [6]

Prestin es la proteína motora de las células ciliadas externas del oído interno de la cóclea de los mamíferos . [5] Se expresa altamente en las células ciliadas externas y no se expresa en las células ciliadas internas no móviles. La inmunolocalización muestra que la prestina se expresa en la membrana plasmática lateral de las células ciliadas externas, la región donde se produce la electromotilidad. El patrón de expresión se correlaciona con la aparición de electromotilidad de las células ciliadas externas.

Función

Prestin es esencial en el procesamiento auditivo. Se expresa específicamente en la membrana lateral de las células ciliadas externas (OHC) de la cóclea . No existe una diferencia significativa entre la densidad de prestina en las regiones de alta y baja frecuencia de la cóclea en mamíferos completamente desarrollados. [7] Existe buena evidencia de que prestin ha experimentado una evolución adaptativa en los mamíferos [8] asociada con la adquisición de audición de alta frecuencia en los mamíferos. [9] La proteína prestina muestra varios reemplazos de aminoácidos paralelos en murciélagos, ballenas y delfines que han evolucionado independientemente la audición ultrasónica y la ecolocalización , y estos representan casos raros de evolución convergente a nivel de secuencia. [10] [11]

Prestin (peso mol. 80 k Da ) es miembro de una familia distinta de transportadores de aniones, SLC26. Los miembros de esta familia están estructuralmente bien conservados y pueden mediar el intercambio electroneutro de cloruro y carbonato a través de la membrana plasmática de las células de mamíferos, dos aniones que se consideran esenciales para la motilidad de las células ciliadas externas. A diferencia de los motores clásicos impulsados ​​enzimáticamente, este nuevo tipo de motor se basa en la conversión directa de voltaje a desplazamiento y actúa varios órdenes de magnitud más rápido que otras proteínas motoras celulares. Una estrategia de alteración genética dirigida de prestin mostró una pérdida de sensibilidad auditiva >100 veces (o 40 dB). [12]

Prestin es una proteína transmembrana que se contrae y alarga mecánicamente, lo que provoca la electromotilidad de las células ciliadas externas (OHC). La electromotilidad es la fuerza impulsora detrás del motor somático del amplificador coclear , que es una evolución de los mamíferos que aumenta la sensibilidad a las frecuencias de las ondas sonoras entrantes y, por tanto, amplifica la señal. Investigaciones anteriores han sugerido que esta modulación se produce a través de un sensor de voltaje extrínseco (modelo de transportador de aniones parcial), mediante el cual el cloruro se une al lado intracelular de la prestina y ingresa a un transportador inactivo, provocando el alargamiento de la prestina. [13] Sin embargo, hay nueva evidencia de que la prestina actúa a través de un sensor de voltaje intrínseco (IVS) en el que el cloruro intracelular se une alostéricamente a la prestina para modificar la forma. [14] [15]

Detección de voltaje intrínseco

En este modelo de detección de voltaje intrínseco, el movimiento de iones genera una capacitancia no lineal (NLC). Según el voltaje generado y el estado despolarizado o hiperpolarizado de la célula, prestin pasará por dos pasos distintos, que representan el modelo de tres estados de modulación de prestin. [16] Los experimentos muestran que con estímulos despolarizantes crecientes, la prestina pasa de un estado alargado a un estado intermedio y luego a un estado contraído, aumentando su NLC. En condiciones de hiperpolarización, el NLC disminuye y la prestina vuelve a su estado alargado. Es importante destacar que el aumento de la tensión de la membrana, caracterizado por el alargamiento de la prestina, disminuye la afinidad del sitio de unión alostérica del cloruro por el cloruro, quizás desempeñando un papel en la regulación de la modulación de la prestina. El desplazamiento total estimado de prestin tras la modulación del estado alargado al estado contraído es de 3 a 4 nm 2 . [16] Un estudio reciente respalda el modelo IVS y muestra que las mutaciones de 12 residuos que abarcan el lado intracelular de la membrana central de prestina dieron como resultado una disminución significativa en el NLC. Ocho de los 12 residuos estaban cargados positivamente y se supone que constituyen el sitio de unión del cloruro alostérico de la prestina. [14]

Transporte de aniones

Aunque anteriormente se pensaba que estaba ausente, también se ha demostrado que el transporte de aniones es un aspecto importante de la capacidad de la prestina para impulsar la electromotilidad de las células ciliadas. [14] [15] Este mecanismo es independiente de las capacidades de detección de voltaje de la prestina según experimentos de mutagénesis que muestran que diferentes mutaciones conducen a efectos en la absorción de aniones o en NLC, pero no en ambos. [14] Se sugiere que la prestina contiene un mecanismo intrínseco de absorción de aniones basado en investigaciones que muestran la absorción de formiato [ 14 C] dependiente de la concentración en células de ovario de hámster chino (CHO). Estos resultados no pudieron reproducirse en los ovocitos. Por lo tanto, la prestina puede requerir un cofactor asociado para la captación de aniones en los ovocitos; sin embargo, esta hipótesis aún está en duda. Los experimentos han demostrado que varios aniones pueden competir por la absorción de prestina, incluidos los aniones malato, cloruro y alquilsulfónico. [14] [17]

Descubrimiento

Prestin fue descubierto por el grupo de Peter Dallos en 2000 y recibió su nombre de la notación musical presto debido a la velocidad de la proteína. [5]

La molécula de prestina fue patentada por sus descubridores en 2003. [18]

Significación clínica

Las mutaciones en el gen SLC26A5 se han asociado con una pérdida auditiva no sindrómica . [6]

Bloqueadores

La función electromotil de la prestina de los mamíferos está bloqueada por el anión anfifílico salicilato en concentraciones milimolares. La aplicación de salicilato bloquea la función de la prestina de forma dosis dependiente y fácilmente reversible. [13]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000170615 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000029015 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Zheng J, Shen W, He DZ, Long KB, Madison LD, Dallos P (junio de 2000). "Prestin es la proteína motora de las células ciliadas externas de la cóclea". Naturaleza . 405 (6783): 149–55. Código Bib :2000Natur.405..149Z. doi :10.1038/35012009. PMID  10821263. S2CID  4409772.
  6. ^ ab "Entrez Gene: familia de portadores de solutos SLC26A5 26, miembro 5 (prestin)".
  7. ^ Mahendrasingam S, Beurg M, Fettiplace R, Hackney CM (2010). "La distribución ultraestructural de prestina en las células ciliadas externas: una investigación de inmunooro posterior a la incrustación de regiones de baja y alta frecuencia de la cóclea de rata". Revista europea de neurociencia . 31 (9): 1595-1605. doi :10.1111/j.1460-9568.2010.07182.x. PMC 2925464 . PMID  20525072. 
  8. ^ Franchini LF, Elgoyhen AB (diciembre de 2006). "Evolución adaptativa en proteínas de mamíferos implicadas en la electromotilidad de las células ciliadas externas de la cóclea". Filogenética molecular y evolución . 41 (3): 622–635. doi :10.1016/j.ympev.2006.05.042. hdl : 11336/79650 . PMID  16854604.
  9. ^ Rossiter SJ, Zhang S, Liu Y (2011). "Prestin y audición de altas frecuencias en mamíferos". Comun Integr Biol . 4 (2): 236–9. doi :10.4161/cib.4.2.14647. PMC 3104589 . PMID  21655450. 
  10. ^ Liu Y, Rossiter SJ, Han X, Cotton JA, Zhang S (2010). "Cetáceos en la vía rápida molecular hacia la audición ultrasónica". actual. Biol . 20 (20): 1834–9. doi : 10.1016/j.cub.2010.09.008 . PMID  20933423.
  11. ^ Li Y, Liu Z, Shi P, Zhang P (2010). "El gen auditivo Prestin une a los murciélagos y las ballenas ecolocalizadores". actual. Biol . 20 (2): R55–R56. doi : 10.1016/j.cub.2009.11.042 . PMID  20129037. S2CID  7367035.
  12. ^ Liberman MC, Gao J, He DZ, Wu X, Jia S, Zuo J (septiembre de 2002). "Prestin es necesario para la electromotilidad de la célula ciliada externa y para el amplificador coclear". Naturaleza . 419 (6904): 300–4. Código Bib :2002Natur.419..300L. doi : 10.1038/naturaleza01059. PMID  12239568. S2CID  4412381.
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  18. ^ Estados Unidos concedió 6602992, Dallos P, Zheng J, Madison LD, "Polinucleótidos de prestina de mamíferos", publicado el 5 de agosto de 2003 

Otras lecturas

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .