El complejo preBötzinger , a menudo abreviado como preBötC , es un sitio funcional y anatómicamente especializado en la región ventral-lateral del bulbo raquídeo inferior (es decir, el tronco encefálico inferior ). El preBötC es parte del grupo respiratorio ventral de interneuronas relacionadas con las vías respiratorias . Su función principal es generar el ritmo respiratorio inspiratorio en los mamíferos. Además, el preBötC está amplia y paucisinápticamente conectado con centros cerebrales superiores que regulan la excitación y la excitabilidad de manera más general, de modo que la función respiratoria del cerebro está íntimamente conectada con muchas otras funciones rítmicas y cognitivas del cerebro y el sistema nervioso central. Además, el preBötC recibe información sensorial mecánica de las vías respiratorias que codifica el volumen pulmonar, así como el contenido de pH, oxígeno y dióxido de carbono de la sangre circulante y el líquido cefalorraquídeo.
El preBötC está aproximadamente colocado con el núcleo motor craneal del hipogloso (XII), así como con la porción de "bucle" de la oliva inferior en el eje anteroposterior. El borde caudal del preBötC es ligeramente caudal al óbex , donde el tronco del encéfalo se fusiona con la médula espinal cervical.
La descripción inicial del preBötC fue ampliamente difundida en un artículo de 1991 en Science , [1] pero su descubrimiento es anterior a ese artículo por un año. [2] El equipo fue dirigido por Jack L. Feldman y Jeffrey C. Smith en la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), pero el artículo de Science [1] también incluyó al coautor de UCLA Howard Ellenberger, así como a Klaus Ballanyi y Diethelm. W. Richter de la Universidad de Göttingen en Alemania. La región deriva su nombre de una región medular vecina implicada en el ritmo respiratorio espiratorio, denominada complejo de Bötzinger , que lleva el nombre de la variedad de vino Silvaner (Bötzinger), presentada en la conferencia en la que se nombró esa región (haga clic aquí para escuchar una entrevista de la BBC con Jack Feldman sobre el tema de la nomenclatura Bötzinger / preBötzinger).
La primera definición del preBötC se basó en gran medida en criterios funcionales. Si se extrae el neuroeje central desde la protuberancia hasta la médula espinal lumbar de un roedor recién nacido, entonces se pueden generar y registrar patrones neuromotores básicos utilizando microelectrodos in vitro . El ritmo respiratorio surge espontáneamente con una actividad motora robusta y continua medible en cualquier nervio motor craneal o espinal que inerva la musculatura relacionada con la respiración. [3] [4]
Al aislar el tronco del encéfalo y la médula espinal de una rata recién nacida rítmicamente activa en un vibratomo de microsección, Smith y sus colegas realizaron una serie de secciones transversales de 75 μm de espesor mientras monitoreaban los ritmos motores relacionados con la inspiración. El preBötC representaba la porción del tronco cerebral inferior ventral-lateral que era necesaria y suficiente para generar ritmo relacionado con la inspiración y salida motora in vitro . Sorprendentemente, si se aplicaron microsecciones de las regiones anterior y posterior del neuroeje simultáneamente, una sección transversal de aproximadamente 500 μm de espesor, que retuvo las motoneuronas preBötC y XII, generó un ritmo y un patrón motor que era casi idéntico al ritmo y al patrón en la preparación completa del tronco encefálico y la médula espinal. Las perturbaciones que elevaron la excitabilidad en preBötC aceleraron el ritmo respiratorio, mientras que las perturbaciones que deprimieron su excitabilidad ralentizaron el ritmo. Los autores concluyeron que estas preparaciones de cortes que retienen preBötC preservaron la red central que genera el ritmo inspiratorio, así como las neuronas premotoras y motoras que definen un circuito mínimo relacionado con la respiración adecuado para estudios en condiciones controladas in vitro . Los cortes de respiración se convirtieron en una preparación ampliamente explotada para este tipo de estudios que siguen utilizándose en laboratorios de todo el mundo hasta el día de hoy. [5]
Las observaciones anatómicas avanzaron en la comprensión del preBötC al proporcionar marcadores específicos expresados por sus neuronas constituyentes, lo que ayudó a comprender sus límites aproximados. El superconjunto de marcadores se basa en gran medida en neuropéptidos y receptores de péptidos, cuyos patrones de expresión han llegado a definir los límites de preBötC y sus interneuronas constituyentes relacionadas con patrones de salida y generación de ritmo. Las neuronas preBötC expresan selectivamente receptores de neuroquinina-1 (NK1R), receptores opioides μ (μOR), así como receptores de somatostatina (SST) y de tipo SST2a. [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] Por supuesto, selectivamente no significa exclusiva o totalmente. Cada marcador tiene limitaciones como característica definitoria del núcleo de preBötC, pero en términos generales, los marcadores relacionados con neuropéptidos que aparecen a continuación han demostrado ser confiables y de gran utilidad en la búsqueda de definir la estructura y función de preBötC.
Se han utilizado marcadores peptídicos para investigar la función preBötC. La sustancia P (SP) aceleró los ritmos inspiratorios in vitro [6] [13] [14] [15] [16] al despolarizar neuronas preBötC supuestamente ritmogénicas. SP también despolarizó neuronas preBötC cuya función está relacionada con la premotora, es decir, esas neuronas transmiten el ritmo inspiratorio naciente a motoneuronas fuera de preBötC. [17] [18] El resultado neto fue que SP aceleró el ritmo y elevó el nivel basal de actividad neuronal en registros del nervio XII in vitro .
La expresión de NK1R por las neuronas preBötC se utilizó para probar su función de generación de ritmo inspiratorio. Se inyectó SP, conjugado con la toxina ribosómica saporina, en el preBötC de ratas adultas. En el transcurso de una semana, esta intervención provocó déficits respiratorios progresivos que finalmente resultaron en una respiración gravemente patológica (es decir, atáxica). [19] [20] Las ratas inyectadas con saporina SP también experimentaron déficits de sueño y una sensibilidad extraordinaria a la anestesia. [21]
La expresión de μOR parece estar menos extendida que la de NK1R entre las neuronas preBötC constituyentes. Aunque se expresa de forma algo más escasa, la aplicación de agonistas μOR como [D-Ala 2 , NMe-Phe 4 , Gly-ol 5 ]-encefalina (es decir, DAMGO) ralentizó potentemente el ritmo inspiratorio. Tenga en cuenta que esta observación in vitro presagió la crisis de 2010-2020 de muertes por insuficiencia respiratoria relacionadas con los fármacos opioides, que se pueden atribuir en gran parte a la depresión de la función generadora de ritmo en el preBötC (pero también ver: [22] [23] ) .
A finales de los 80 y principios de los 90, tras el descubrimiento del preBötC, las preparaciones in vitro de recién nacidos aún no eran ampliamente aceptadas como modelos experimentales del sistema de control neural respiratorio en adultos. Algunos grupos argumentaron que los ritmos in vitro reflejaban jadeos en lugar de respiración, [24] a pesar de que las preparaciones in vitro muestran niveles fisiológicos de oxígeno y pH incluso a varios cientos de micrómetros por debajo de la superficie del tejido. [25] [26] Por lo tanto, los experimentos con SP-saporina [21] [19] [20] fueron críticos para demostrar que el preBötC era necesario para la respiración normal en animales adultos no anestesiados.
Sin embargo, nos enfrentamos a una disparidad de patrones motores. El patrón de actividad del nervio frénico o XII in vitro muestra un inicio abrupto seguido de un patrón decreciente, mientras que in vivo los nervios motores inspiratorios típicamente muestran un inicio incremental seguido de una compensación más precipitada. Las diferencias en los patrones motores medidos en adultos in vivo y los de las preparaciones in vitro pueden explicarse por las diferencias relacionadas con la edad y el desarrollo, la pérdida de retroalimentación sensorial mecánica in vitro y la temperatura ( las preparaciones in vitro generalmente se mantienen a ~10 °C). C inferior a la temperatura fisiológica). [3]
Los receptores SST y SST2a son expresados por neuronas en el preBötC. A diferencia de la expresión de NK1R, que permanece bastante fuerte en las regiones caudales al preBötC dentro de la médula espinal cervical, [9] la expresión de SST parece alcanzar su punto máximo en el eje anteroposterior en la región reconocida como preBötC. [11] ¿Podrían las neuronas preBötC que expresan SST ser marcadores del núcleo preBötC? Los investigadores instalaron en el preBötC un receptor peptídico de la mosca de la fruta , adaptado para su expresión en mamíferos, que activa los canales de potasio. Ya sea despierto o anestesiado, la activación de esos receptores vinculados a los canales de potasio en las neuronas que expresan SST del preBötC redujo los movimientos respiratorios, tanto su amplitud como su frecuencia, y finalmente causó apnea, es decir, falta de respiración. El péptido exógeno que activa el receptor de la mosca finalmente fue eliminado del sistema nervioso central: las ratas inyectadas necesitaron ventilación mecánica hasta que se recuperaron del experimento. [27] Estudios posteriores examinaron los mecanismos celulares subyacentes y llegaron a la conclusión de que las neuronas preBötC que expresan SST están relacionadas con la transmisión del ritmo desde las neuronas ritmogénicas centrales a las neuronas premotoras y las neuronas inspiratorias. Las neuronas de "salida" de SST están entremezcladas en el preBötC con neuronas generadoras de ritmo, y su función es coactivar y transmitir el ritmo inspiratorio a poblaciones premotoras dedicadas fuera del preBötC. [28] [29]
Otros marcadores del preBötC incluyen la hormona peptídica liberadora de tirotropina (TRH) y la glicoproteína reelina. [30] [31]
En resumen, el preBötC es la fuente de actividad rítmica que, una vez distribuida a las neuronas premotoras y motoneuronas de los músculos respiratorios, produce movimientos respiratorios inspiratorios. Las neuronas que componen preBötC expresan NK1R, μOR, receptores SST2a y SST. Cada uno de estos marcadores tiene un significado funcional para la modulación de la ritmicidad preBötC y su expresión delinea los límites de preBötC. SP aceleró los ritmos inspiratorios medidos in vitro y la ablación de las neuronas preBötC que expresan NK1R causó patologías respiratorias graves que finalmente fueron fatales. Los μOR también mapean el preBötC y los fármacos opioides deprimen los ritmos respiratorios, lo que es una prueba más del papel ritmogénico preeminente del preBötC. La SST es un transmisor peptídico más que un receptor, pero su expresión también mapea el preBötC. Las neuronas que expresan SST son esenciales para la respiración, pero su función está vinculada a la producción de salida motora más que a la generación de ritmo per se .
El núcleo generador de ritmo de preBötC incorpora interneuronas glutamatérgicas que expresan el gen Slc17a6 (es decir, Vglut2 ). Las neuronas glutamatérgicas preBötC también expresan NK1R y μOR, pero probablemente no SST. Los estudios farmacológicos demostraron que la transmisión excitatoria, predominantemente a través de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA y kainato, era esencial para la generación del ritmo, así como para la transmisión a las neuronas premotoras y, en última instancia, a la producción motora. [32] [33] Además, los ratones knockout para Vglut2 no pueden respirar al nacer. Los cortes transversales de embriones en etapa tardía de ratones knockout para Vglut2 no logran generar actividad rítmica en el preBötC. Sin embargo, la composición celular del preBötC parece relativamente imperturbable y las neuronas constituyentes expresan propiedades eléctricas asociadas con el preBötC en ratones posnatales tempranos, lo que enfatiza la importancia de las interacciones sinápticas excitadoras para la generación del ritmo. [34]
Un subconjunto de neuronas glutamatérgicas preBötC se derivan de células progenitoras que expresan el factor de transcripción Dbx1 (homeobox 1 del cerebro en desarrollo) durante el desarrollo embrionario. En cortes de ratones reporteros Dbx1 posnatales tempranos, las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 están rítmicamente activas in vitro en sincronía con el ritmo inspiratorio y la producción motora. Examinadas histológicamente, las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 expresan receptores NK1R, μOR, SST2a y SST. [35] [36] También en cortes de ratones reporteros Dbx1 posnatales , la ablación fotónica selectiva de las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 disminuye la magnitud de la salida motora XII y desacelera y luego detiene irreversiblemente el ritmo XII. [37] En ratones adultos que expresan canales catiónicos sensibles a la luz (canalrodopsina 2) en neuronas derivadas de Dbx1 , la fotoestimulación optogenética acelera la respiración y aumenta el volumen corriente de las respiraciones. Los ratones que expresan bombas de protones (arqueerhodopsina) en neuronas preBötC derivadas de Dbx1 ralentizan o detienen los movimientos respiratorios. Cuando la respiración se ralentiza mediante la fotoinhibición de las neuronas preBötC derivadas de Dbx1 , el volumen corriente de las respiraciones disminuye. [28] [38] [39] [40]
Dbx1 es un marcador útil para las neuronas centrales preBötC, pero con salvedades. En primer lugar, Dbx1 se expresa durante el desarrollo embrionario, [35] [36] [41], lo que hace que sea más difícil (aunque lejos de ser imposible [42] [43] ) usarlo como marcador o herramienta para manipular la función neuronal en comparación con los genes. como Vglut2 que se expresan a lo largo de la vida. En segundo lugar, Dbx1 , al igual que Vglut2 , marca las neuronas preBötC relacionadas con la salida, así como las neuronas premotoras en la formación reticular que transmiten a las neuronas motoras del hipogloso y a las neuronas premotoras frénicas de la médula espinal cervical superior. [44] En tercer lugar, Dbx1 es un factor de transcripción embrionario que gobierna el desarrollo de muchas poblaciones en el cerebro y el sistema nervioso central, en particular la clase de interneuronas V0 implicada en la locomoción. [45] Sin embargo, los patrones de expresión de Dbx1 se pueden mapear utilizando la recombinación Cre-Lox en ratones genéticamente modificados para encontrar y registrar interneuronas ritmogénicas centrales preBötC. [42] [43] [46]
Aproximadamente la mitad de las interneuronas preBötC son inhibidoras, glicinérgicas o GABAérgicas. [47] [48] [49] [50] [51] Las neuronas inhibidoras preBötC modulan la amplitud y la frecuencia de los estallidos inspiratorios rítmicos. [52] [53] Estas poblaciones inhibidoras reciben información sensoriomotora del núcleo del tracto solitario (NTS), ubicado en la médula dorsomedial cerca del núcleo motor XII y el núcleo motor dorsal del vago. Las neuronas inhibidoras se proyectan hacia el núcleo de las neuronas preBötC ritmogénicas. [8] [10] [54] Durante la respiración normal, las neuronas inhibidoras en el preBötC se reclutan periódicamente durante cada respiración para acelerar la terminación de la inspiración. Ese papel influye profundamente en la transición de fase de la inspiración a la postinspiración, luego a la espiración, y eso acelera los ciclos respiratorios. [55] [40] Sin los microcircuitos inhibidores preBötC, el ritmo respiratorio es en general más lento y "rígido" en el sentido de que su oscilación se estabiliza incluso cuando se enfrenta a un impulso respiratorio normalmente efectivo como CO 2 o SP. [55] [40] Las neuronas inhibidoras preBötC también inhiben las neuronas involucradas en la generación del ritmo espiratorio (relacionado con la exhalación) para imponer una fase exclusivamente inspiratoria cuando el preBötC está activo.
El preBötC produce dos tipos de ritmo respiratorio en presencia de niveles fisiológicos de oxígeno y dióxido de carbono. En eupnea, o respiración normal en reposo, el preBötC genera un ritmo que es relativamente rápido (~2 a 4 Hz en roedores, ~0,1 a 0,2 Hz en humanos) y cada respiración logra un volumen corriente de movimiento de aire. Las respiraciones con suspiro, por otro lado, son mucho más lentas (los períodos de ciclo varían de 1 a 4 min −1 en los mamíferos) y la amplitud de la respiración es dos o tres veces mayor que el volumen corriente. [56] [57] [58] Tanto la eupnea como los ritmos de suspiro se generan dentro del complejo pre-Bötzinger y tanto la eupnea como los suspiros pueden registrarse en cortes cerebrales rítmicamente activos que contienen el pre-BotC. [59] La robusta ritmicidad del suspiro en los cortes requiere que el corte retenga algo de tejido inmediatamente rostral a preBötC, [60] que contiene los axones cortados de un sitio rostral al nivel del núcleo craneal facial (VII) que se proyecta a preBötC y administra bombesina. -péptidos similares, a saber, péptido liberador de gastrina (GRP) y Neuromedina-B (NMB). [61] La producción de ráfagas tanto inspiratorias (relacionadas con la eupnea) como de suspiro parece involucrar a la mayoría de las neuronas excitadoras en el preBötC [59] [60] (aunque ver [62] ). Sin embargo, cada tipo de actividad rítmica parece depender de diferentes mecanismos. El ritmo del suspiro depende de mecanismos sinápticos que involucran canales de calcio de tipo P/Q, lo que sugiere que existe un subconjunto de neuronas con sinapsis especializadas para este tipo de generación de ritmo, ya que solo un número muy pequeño de neuronas respiratorias reciben entradas glutamatérgicas que dependen de P/Q. tipo corrientes de calcio, o enfatizando la necesidad de entrada de calcio para producir suspiros. [63] [64] [62] El ritmo del suspiro también depende de la activación del receptor mGluR8. [65] [66] Además, si la red preBötC genera un ritmo predominantemente eupneico o un ritmo de suspiro parece depender de la modulación de la acetilcolina (actividad del receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR) PMID 18287547. Un subconjunto de neuronas preBotC activas durante el suspiro, pero no durante la eupnea, Se han identificado las llamadas neuronas 'solo suspiro' PMID 18287547. Además, se ha identificado un subconjunto diferente de neuronas preBotC que tienen propiedades de explosión ritmogénica que, incluso después de ser aisladas sinápticamente, parecen generar intrínsecamente ritmos eupneicos y de suspiro PMID. 18287547; de manera similar al comportamiento de la red, si estas neuronas generan actividad eupneica o similar a un suspiro depende de la activación de mAChR. Los estudios anteriores sugieren que tanto los mecanismos intrínsecos como los sinápticos contribuyen a la ritmogénesis eupneica y de suspiro.
En niveles bajos de oxígeno, el preBötC reorganiza su actividad para generar un patrón rítmico relacionado con el jadeo. Se propone que el ritmo de la respiración entrecortada desempeñe un papel fundamental en la autorresucitación, cuyo fallo puede contribuir o ser la base del síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL). Los estallidos rítmicos de actividad neuronal relacionados con los jadeos generados por el preBötC se caracterizan por un tiempo de aumento más rápido y una duración más corta que la eupnea, y la actividad de los jadeos ocurre con una frecuencia más baja que la eupnea. [67] Cuando se encuentra en un estado de baja oxigenación (hipoxia), la red respiratoria responde pasando a una fase de aumento seguida de una fase de depresión, controlada en el pre-BötC. [63] Durante la fase de depresión, el estallido inspiratorio cambia de un estallido en forma de campana que aumenta a un estallido decreciente, una característica principal del jadeo. Los patrones de descarga neuronal se alteran durante la inhibición sináptica deprimida , evidencia de una reordenación de la red, presumiblemente atribuible a cambios en la intensidad de la conectividad sináptica, así como a modificaciones en las propiedades intrínsecas de las neuronas ritmogénicas preBötC. [68] Los neuromoduladores excitadores, incluida la serotonina (también conocida como 5-HT) que actúa a través de los receptores 5-HT tipo 2a PMID: 16525041 y la norepinefrina que actúa a través de los receptores alfa-2 PMID: 21615559 probablemente desempeñan un papel importante en la activación de los mecanismos ritmogénicos persistentes dependientes del sodio propuestos. para subyacer a la actividad de jadeo.
En resumen, el preBötC da lugar a más de un ritmo relacionado con la respiración: inspiratorio (eupnea), suspiro y jadeo. Esta única red neuronal puede crear múltiples patrones rítmicos respiratorios y es por sí sola necesaria y suficiente para generar estos ritmos respiratorios.
Ubicado dentro de la médula ventrolateral , el complejo pre-Bötzinger contiene subredes que mantienen distintas sinapsis y propiedades intrínsecas de la membrana. [69] En los mamíferos, el sistema de red respiratoria y los núcleos que controlan la modulación de la respiración se encuentran a lo largo del eje neuronal. Las redes neuronales implicadas en la función respiratoria se encuentran en la columna respiratoria ventral (VRC). De rostral a caudal , estas redes incluyen el complejo de núcleo retrotrapezoidal/grupo respiratorio parafacial (RTN/pFRG) [70] [71] el complejo de Bötzinger, [72] [73] [74] el complejo preBötzinger (preBötC), así como las divisiones rostral y caudal del grupo respiratorio ventral (rVRG y cVRG). [75] El puente dorsal, incluido el Kölliker-Fuse [76] y los núcleos parabraquiales, desempeñan un papel importante en el control respiratorio y la generación del ritmo. Otras áreas que ayudan en el control de la respiración son el cerebelo , la neocorteza y la sustancia gris periacueductal (habla y respiración), aunque los mecanismos aún no están bien explicados. Se han mapeado proyecciones monosinápticas al preBötC. [77] También se han mapeado las proyecciones eferentes desde el preBötC a otros sitios respiratorios y no respiratorios en todo el cerebro y el sistema nervioso central. [78] [51]
El mecanismo exacto de generación y transmisión del ritmo a los núcleos motores sigue siendo controvertido y es tema de mucha investigación [79] [80] [81] [82] [83] [63]
Hay varias corrientes internas que se proponen para ayudar a producir potenciales de acción y explosiones en las neuronas marcapasos. Hay dos corrientes principales de sodio dependientes del voltaje que contribuyen a la despolarización y activación de los potenciales de acción en las neuronas. La corriente de sodio rápida y transitoria produce una gran despolarización que activa el potencial de acción inicial en las neuronas; sin embargo, esta corriente se inactiva rápidamente y no ayuda a mantener la actividad explosiva en las neuronas. [83] Para lograr ráfagas, una corriente de sodio persistente proporciona suficiente despolarización para facilitar la activación de potenciales de acción durante una ráfaga. [84] A diferencia de la corriente de sodio rápida y transitoria, la corriente de sodio persistente (I NaP ) se activa a potenciales de membrana muy bajos y tiene una inactivación mucho más lenta, lo que permite a las neuronas disparar intrínsecamente potenciales de acción a potenciales de membrana por debajo del umbral. [83] Los estudios han demostrado que la inactivación de esta corriente persistente de sodio ayuda a detener las explosiones en las neuronas marcapasos. La cantidad de tiempo que tarda I NaP en activarse nuevamente establece el período de tiempo entre cada ráfaga. La neurona puede recibir entradas sinápticas y diferentes cantidades de corrientes entrantes y salientes para regular el tiempo entre cada ráfaga, lo que en última instancia ayuda a generar un patrón de respiración específico.
Se ha planteado la hipótesis de que los canales de fuga de sodio NALCN dan lugar a una corriente de entrada que puede desempeñar un papel importante en la modulación de la actividad de estallido y pico. [83] Estos canales catiónicos no selectivos pueden proporcionar una corriente de sodio independiente del voltaje que también ayuda a despolarizar ligeramente las neuronas. Los canales están regulados por receptores acoplados a proteína G que pueden activar o inhibir los canales NALCN según el neurotransmisor que se une al receptor y la vía de señalización específica involucrada. La activación de los receptores muscarínicos M3 por la acetilcolina y NK1 por la sustancia P aumenta significativamente las corrientes de NALCN, mientras que la activación de CaSR por el calcio detiene el flujo de las corrientes. Dado que los canales de fuga de sodio NALCN pueden contribuir a la despolarización de las neuronas, su regulación por receptores acoplados a proteína G puede ser vital para la alteración de los ritmos respiratorios y de estallido.
Otras corrientes internas que ayudan a generar picos y estallidos intrínsecos en las neuronas marcapasos son la corriente de calcio y las corrientes no específicas activadas por calcio (I CAN ). [83] Cuando una neurona se despolariza, los canales de calcio dependientes de voltaje se activan y el calcio puede fluir hacia la célula, lo que generalmente conduce a la liberación de neurotransmisores. Los tintes sensibles al calcio han demostrado que las concentraciones internas de calcio aumentan durante las ráfagas. La activación de diferentes canales de calcio tiene distintos efectos sobre la actividad de las neuronas en el complejo pre-Bötzinger. Se sabe que los canales de calcio tipo L aumentan la frecuencia de los potenciales de acción en algunas neuronas, lo que podría ser la razón por la que se ha observado la entrada de calcio a través de estos canales durante el aumento cuando los tejidos tienen niveles bajos de oxígeno. Los canales de calcio de tipo P/Q son los principales responsables de la liberación de neurotransmisores que excitan o activan las neuronas postsinápticas. Los estudios han demostrado que el bloqueo de estos canales conduce a la inhibición de los suspiros, lo que indica que el flujo de calcio a través de estos canales es necesario para los suspiros. Otras investigaciones también han sugerido que el flujo de calcio a través de los canales de calcio tipo N es esencial para la respiración normal y es responsable de la activación de los canales de potasio dependientes del calcio. Las corrientes catiónicas no selectivas activadas por calcio son importantes para la actividad intrínseca de picos y explosiones en las neuronas marcapasos CS. Los receptores metabotrópicos de glutamato 1/5 parecen ser importantes para el aumento del calcio intracelular que activa el CAN . El estallido inicial de una neurona suele provocar la activación de la corriente transitoria de sodio y de varios tipos de corrientes de calcio. Estas corrientes despolarizan la célula lo suficiente como para activar los receptores NMDA y CAN , lo que ayuda a la célula a regenerar sus ráfagas.
La relación entre las corrientes entrantes y salientes ayuda a determinar la actividad de las neuronas marcapasos en el complejo pre-Bötzinger. Las principales corrientes de salida implicadas en la regulación de la actividad neuronal son las corrientes de potasio. [83] Aunque todavía se está investigando el papel exacto de las corrientes de potasio, parece que las corrientes de fuga de potasio y sodio son cruciales para la ritmicidad del complejo pre-Bötzinger. Las corrientes transitorias de potasio de tipo A son más comunes en las neuronas involucradas en el proceso de inspiración. Cuando se bloquearon las corrientes de potasio de tipo A con 4-AP en cortes del complejo pre-Bötzinger, se vieron afectados los estallidos sincronizados en las neuronas inspiratorias, así como la comunicación con los grupos motores del hipogloso que ayudan a regular la respiración. Esto sugiere que se necesitan corrientes transitorias de potasio de tipo A para los estallidos sincronizados en las neuronas inspiratorias y para un control respiratorio eficaz. Otros canales de potasio, como los canales de potasio dependientes de calcio de gran conductancia y los canales de potasio dependientes de cloruro de sodio, parecen poner fin a los potenciales de explosión en las neuronas. Además, los canales de potasio dependientes de ATP ayudan a las neuronas a detectar cambios en los niveles de energía o de oxígeno para modificar los patrones respiratorios. Estos canales se activan por disminuciones de ATP, lo que sugiere que proporcionan la hiperpolarización necesaria durante la hipoxia .
Se ha demostrado que varios compuestos sintéticos actúan sobre neuronas específicas del preBötC, siendo la mayoría agonistas o antagonistas selectivos de subtipos de receptores en las neuronas cercanas. Dado que muchas de estas neuronas expresan receptores GABA , glutamato , serotonina [85] y adenosina , las sustancias químicas diseñadas específicamente para unirse en estos sitios son más efectivas para alterar el ritmo respiratorio.
La adenosina modula la producción de preBötC mediante la activación de los subtipos de receptores A 1 y A 2A . [86] [87] Se ha demostrado que un agonista del receptor A 1 de adenosina deprime la ritmogénesis preBötC independientemente de los neurotransmisores GABA y glicina en preparaciones in vitro de ratones de 0 a 7 días de edad. [88] Otro fármaco sintético específico para el subtipo de receptor de adenosina A 2A es el CGS-21680 , que se ha demostrado que causa apneas en crías de ratas de 14 a 21 días in vivo . Por ello, se ha utilizado como modelo para estudiar condiciones patológicas como la apnea del prematuro y el síndrome de muerte súbita del lactante .
La compleja regulación del ritmo respiratorio implica la integración de múltiples moléculas de señalización y la activación de numerosos y diversos receptores metabotrópicos e ionotrópicos . [83] Estos incluyen norepinefrina, serotonina, acetilcolina , sustancia P, ATP , TRH , somatostatina , dopamina , endorfinas y adenosina , que a su vez activan los receptores acoplados a la proteína g para producir las diversas respuestas mediadas por el complejo pre-Bötzinger.
Las neuronas marcapasos y no marcapasos implicadas en la inspiración son estimuladas por NE. [63] Se encuentran dentro del pre-BötC y actúan a través de mecanismos alfa-1 , alfa-2 y beta-noradrenérgicos. NE induce estallidos dependientes de I CAN en marcapasos activos y despolariza los marcapasos CI, aumentando la frecuencia de sus estallidos. En los marcapasos CS, la NE aumenta solo la amplitud del potencial despolarizante y el número de potenciales de acción durante la ráfaga, [63] pero no afecta la frecuencia de la ráfaga en los marcapasos CS, a diferencia de los marcapasos CI.
Las neuronas serotoninérgicas también participan en los sistemas respiratorios. [63] Sus acciones son diversas y dependen del nivel de actividad y la especie del animal. La serotonina desempeña un papel fundamental en la alteración de las neuronas marcapasos implicadas en la respiración jadeante y la actividad respiratoria normal. [83] El bloqueo del receptor 5-HT2 elimina las explosiones que se producen en las neuronas marcapasos y provoca la supresión de los jadeos. Por tanto, el bloqueo de este receptor es problemático, especialmente en el SMSL, porque la respiración entrecortada es un mecanismo importante implicado en la autorresucitación. La falta de unión de la serotonina al receptor 2 de la serotonina conduce a la incapacidad de autorresucitación debido a la falta de impulso para jadear.
La sustancia P , un modulador peptidérgico, también desempeña un papel en la neuromodulación del pre-BötC. [63] A menudo se libera conjuntamente con otros neurotransmisores. La sustancia P activa la frecuencia inspiratoria a nivel de la red y los sistemas de comportamiento. A nivel celular, la sustancia P participa en la despolarización lenta de las neuronas no marcapasos, lo que provoca un aumento en la velocidad de activación del potencial de acción. El neuropéptido también puede activar marcapasos CS y, de manera menos dramática, marcapasos CI. Esto conduce a un aumento en la amplitud, frecuencia y duración de la ráfaga. Cuando la sustancia P se libera conjuntamente con la serotonina, desempeña un papel crucial en la respuesta hipóxica. [83] Esto ocurre porque la sustancia P estabiliza el ritmo respiratorio mediante la despolarización de las neuronas y la activación de las neuronas marcapasos.
La acetilcolina juega un papel modulador importante en el sistema respiratorio al alterar los receptores nicotínicos y muscarínicos. [83] La supresión de los receptores muscarínicos y la activación de los receptores nicotínicos debido a la exposición prenatal a la nicotina se han relacionado con el SMSL. Esto se debe a la reducción de la transmisión sináptica excitadora en un núcleo y al aumento de la excitabilidad en las neuronas motoras causada por la activación nicotínico.
Muchos otros neuromoduladores desempeñan funciones en la respiración. Los anteriores son simplemente tres ejemplos.
La investigación de la respuesta respiratoria a la hipoxia aguda intermitente (HAI), episodios repetidos de hipoxia , revela una conexión con diversos trastornos respiratorios, como el síndrome de Rett y la apnea obstructiva del sueño . [63] La HAI conduce a aumentos persistentes en la frecuencia respiratoria y la amplitud de las explosiones neuronales motoras integradas in vivo. [63] Estos cambios que duran 90 minutos o más se denominan facilitación a largo plazo (LTF). La HAI provoca cambios homeostáticos en múltiples sitios del sistema respiratorio; Es probable que el pre-BötC sea el sitio de la LTF, ya que la hipoxia intermitente provoca un aumento en la frecuencia persistente después de la hipoxia continua. El sistema respiratorio está regulado por múltiples formas de plasticidad sináptica a largo plazo. Se ha demostrado que el papel de la inhibición sináptica es generalizado y crítico dentro de la red respiratoria del complejo espiratorio de Botzinger , mediante técnicas de correlación cruzada y mapeo antidrómico . Las conexiones inhibidoras descubiertas indican su capacidad para conectar diferentes clases de neuronas, su importancia en la regulación del intervalo de inspiración y su capacidad para controlar el potencial impulsor de las neuronas respiratorias. Estas características muestran la interacción entre el grupo respiratorio parafacial y el complejo pre-Bötzinger, que permite que la espiración activa se produzca por inhibición sináptica dentro de la red respiratoria. La inhibición sináptica es fundamental para permitir que el complejo pre-Bötzinger se comunique con otros centros respiratorios para generar actividad respiratoria.
Las neuronas inhibidoras glicinérgicas y GABAérgicas constituyen la mitad de todas las neuronas inspiratorias. La exposición del complejo pre-Bötzinger a estos neurotransmisores inhibidores da como resultado la naturaleza rítmica asociada con la respiración. El bloqueo de esta inhibición de la glicina o GABA hace que sus neuronas sean incapaces de cambiar de la fase activa a la fase de inspiración, lo que se demuestra por una actividad inspiratoria más corta (como se ve in vivo ). [83] Sin embargo, la ausencia de sinapsis inhibidoras todavía resultó en una actividad respiratoria rítmica in vitro e in situ . Esto se debe en gran medida al hecho de que el ritmo respiratorio es el resultado de numerosos aspectos, mientras que la inhibición sináptica desempeña sólo un papel.
Además de la regulación sináptica inhibidora del ritmo respiratorio dentro del complejo pre-Bötzinger, también existe un componente excitador que utiliza principalmente receptores AMPA . [83] La generación de inspiraciones se debe a una cascada de señalización que involucra un influjo transitorio de Ca2+ como resultado de la activación del glutamato de un receptor postsináptico. Además del papel de los glutamatos en la activación del impulso sináptico de la inspiración, también se entiende que las neuronas marcapasos, con propiedades autónomas dependientes del voltaje, también son responsables de la generación del ritmo respiratorio. Se ve evidencia de esto al aislar neuronas dentro del complejo pre-Bötzinger, lo que da como resultado estallidos rítmicos debido a microredes acopladas sinápticamente.
Sin embargo, la generación del ritmo respiratorio requiere otros componentes excitadores, como el glutamato, para producir una amplia gama de funciones conductuales, incluida la actividad eupneica y de suspiro. [83] El complejo pre-Bötzinger es responsable de generar la amplia variedad de componentes que componen el ritmo respiratorio. La realización de estas actividades precisas requiere poblaciones de neuronas distintas que se superpongan para permitir la generación de diferentes acciones respiratorias. La actividad eupneica se genera mediante el mecanismo excitador a través del receptor de glutamato NMDA. Los suspiros tienen una generación diferencial originada en las neuronas marcapasos. El complejo pre-Bötzinger es capaz de generar actividades rítmicas diferenciales debido a la intrincada integración de propiedades moduladoras, sinápticas e intrínsecas de las neuronas involucradas.
Además de su participación en la generación del ritmo respiratorio, el complejo pre-Bötzinger también es capaz de integrar información sensorial procedente de cambios en el entorno bioquímico, particularmente el oxígeno. La capacidad de detectar hipoxia focal provoca una respuesta excitatoria en la salida motora responsable de la respiración, lo que provoca alteraciones en el patrón de activación de las neuronas dentro del complejo pre-Bötzinger. [83] Entre estos cambios se encuentra la transición de una red totalmente integrada que involucra redes complejas y mecanismos autónomos, a un sistema dependiente de la actividad de las neuronas marcapasos a través de la activación de la corriente de sodio. La hipoxia produce jadeos debido a la mayor dependencia de la corriente de sodio y la superposición de redes entre la generación del ritmo respiratorio y la sensibilización intrínseca al oxígeno.
Las alteraciones en los procesos neuromoduladores que actúan sobre canales iónicos , receptores y segundos mensajeros se han asociado con numerosas afecciones fisiopatológicas , como el síndrome de Rett y el síndrome de muerte súbita del lactante .
La respiración rítmica se adapta continuamente a la postura, el nivel de actividad, el habla y puede revelar si alguien está tranquilo, agitado o asustado. La plasticidad de los mecanismos implicados en el comportamiento respiratorio está modulada en parte por el preBötC. La interrupción causa una pérdida irreversible o una interrupción importante de la respiración in vivo . La frecuencia y la amplitud cambian según las demandas metabólicas y de comportamiento del organismo que controla. Por tanto, la respiración es extremadamente sensible al estado interno del organismo.
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