La muscarina , L -(+)-muscarina o muscarina es un producto natural que se encuentra en ciertos hongos , particularmente en las especies Inocybe y Clitocybe , como el mortal C. dealbata . También se ha descubierto que los hongos de los géneros Entoloma y Mycena contienen niveles de muscarina que pueden ser peligrosos si se ingieren. Se ha encontrado muscarina en pequeñas cantidades inofensivas en Boletus , Hygrocybe , Lactarius y Russula . También se encuentran trazas de muscarina en Amanita muscaria , aunque el compuesto farmacológicamente más relevante de este hongo es el alcaloide muscimol, similar a la droga Z. Los cuerpos frutales de A. muscaria contienen una dosis variable de muscarina, generalmente alrededor del 0,0003% del peso fresco. Esto es muy bajo y los síntomas de toxicidad ocurren muy raramente. Inocybe y Clitocybe contienen concentraciones de muscarina de hasta el 1,6%. [1]
La muscarina es un agonista selectivo de los receptores muscarínicos de acetilcolina .
El nombre muscarina deriva del de Amanita muscaria , de la cual fue aislada por primera vez por los químicos alemanes Oswald Schmiedeberg y Richard Koppe en la Universidad de Tartu , quienes informaron de sus hallazgos en 1869. [2] El nombre específico del hongo, a su vez, proviene del Musca latina para mosca porque el hongo se usaba a menudo para atraer y atrapar moscas, de ahí su nombre común, "agárico de mosca".
La muscarina fue la primera sustancia parasimpaticomimética jamás estudiada y provoca una activación profunda del sistema nervioso parasimpático periférico que puede provocar un colapso circulatorio y la muerte. Al ser una sal de amonio cuaternario , la muscarina se absorbe menos completamente en el tracto gastrointestinal que las aminas terciarias y no cruza la barrera hematoencefálica . [3] Los agonistas muscarínicos activan los receptores muscarínicos, mientras que los agonistas nicotínicos activan los receptores de nicotina. Ambos son colinomiméticos de acción directa; Producen sus efectos uniéndose a los receptores colinérgicos y activándolos. La prueba final de la estructura la dieron Franz Jellinek y sus colegas en 1957 con la ayuda del análisis de difracción de rayos X ; [4] Jellinek describió además la estructura tridimensional de la molécula utilizando cloruro de muscarina. [5] Estos nuevos hallazgos pusieron en marcha la investigación sobre la farmacología de la muscarina y sustancias similares a la muscarina que están estructuralmente relacionadas con la acetilcolina .
La muscarina imita la función del neurotransmisor natural acetilcolina en la parte muscarínica del sistema nervioso colinérgico, a pesar de la estructura menos flexible debido al anillo de cinco miembros en el esqueleto molecular. Con la excepción del oxígeno con doble enlace, toda la estructura de la acetilcolina está presente en el lado inferior derecho de la muscarina (consulte la Figura 3 a continuación para comparar ambas estructuras). [6]
Hay dos formas espejo de muscarina, denominadas: 2S-muscarina y 2R-muscarina.
El siguiente esquema representa una forma muy eficiente de síntesis de (+)-muscarina según los científicos Chan y Li en la revista Canadian Journal of Chemistry en 1992. [7] S-(-)-Lactato de etilo (2)(Figura 4 ) se convierte en éter 2,6-diclorobencílico (3). La reducción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) del éter 2,6-diclorobencilo da el aldehído (4). El tratamiento del aldehído bruto con bromuro de alilo y polvo de zinc en agua con NH4Cl como catalizador dio como resultado una mezcla anti:syn de 5a y 5b. El tratamiento de 5a con yodo en CH 3 CN a 0 °C da el producto ciclado 6a. Finalmente, el tratamiento de 6a con exceso de trimetilamina en etanol dio (+)-muscarina (2S,4R,5S). Una secuencia de reacción similar con 5b dio (+)-epimuscarina (7). [7]
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Puede sintetizarse de diversas maneras a partir de sustancias completamente diferentes, [8] [9] [10] [11] [12] [13] [ 14] [15] [16] [17] particularmente a partir de 2,5-dimetil- 3-carboximetilflurano.
La muscarina imita la acción del neurotransmisor acetilcolina al agonizar los receptores muscarínicos de acetilcolina . Estos receptores recibieron el nombre de muscarina, para diferenciarlos de los otros receptores de acetilcolina ( receptores nicotínicos ), que comparativamente no responden a la muscarina. Hay cinco tipos diferentes de receptores muscarínicos : M1 , M2 , M3 , M4 y M5 . La mayoría de los tejidos expresan una mezcla de subtipos. Los subtipos M 2 y M 3 median respuestas muscarínicas en los tejidos autónomos periféricos . Los subtipos M 1 y M 4 son más abundantes en el cerebro y los ganglios autónomos . Los receptores impares, M1 , M3 y M5 , interactúan con las proteínas Gq para estimular la hidrólisis de fosfoinositida y la liberación de calcio intracelular. Por el contrario, los receptores pares, M 2 y M 4 , interactúan con las proteínas Gi para inhibir la adenilil ciclasa, lo que da como resultado una disminución de la concentración intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La mayoría de los agonistas de los receptores muscarínicos no son selectivos para los subtipos. [18]
Los receptores muscarínicos también envían señales a través de otras vías, por ejemplo, a través de la modulación del complejo G beta-gamma de los canales de potasio . Esto permite que la muscarina module la excitabilidad celular a través del potencial de membrana .
Existe escasez de investigaciones sobre el metabolismo de la muscarina en el cuerpo humano, lo que sugiere que este compuesto no es metabolizado por los humanos. Aunque se han realizado extensas investigaciones en el campo del metabolismo de la acetilcolina mediante la acetilcolinesterasa , la muscarina no es metabolizada por esta enzima, lo que explica en parte la toxicidad potencial del compuesto. La muscarina es fácilmente soluble en agua. La forma más probable de que la muscarina abandone la sangre es a través del aclaramiento renal; eventualmente saldrá del cuerpo a través de la orina. [19]
Los agonistas muscarínicos se utilizan como fármacos en el tratamiento del glaucoma , el íleo postoperatorio, el megacolon congénito , la retención urinaria y la xerostomía . La muscarina está contraindicada en personas con enfermedades que las hacen susceptibles a la estimulación parasimpática, personas que tienen asma o EPOC , o personas que tienen úlcera péptica . Además, a las personas con una obstrucción en el tracto gastrointestinal o urinario no se les receta muscarina porque agravará la obstrucción y provocará que se acumule presión que puede provocar una perforación.
Como la muscarina actúa sobre el receptor muscarínico de acetilcolina , la mejor comparación se puede hacer con la acetilcolina, que normalmente actúa sobre este receptor. La muscarina pura en comparación con la acetilcolina pura se considera en la mayoría de los casos más potente, su acción es siempre más lenta pero más duradera que la acetilcolina. Una posible explicación para este comportamiento duradero podría ser que la muscarina no es hidrolizada por la acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica. [20]
La intoxicación por muscarina se caracteriza por miosis , visión borrosa, aumento de la salivación , sudoración excesiva , lagrimeo , secreciones bronquiales, broncoconstricción, bradicardia , calambres abdominales, aumento de la secreción de ácido gástrico, diarrea y poliuria . Si la muscarina llega al cerebro puede provocar temblores , convulsiones e hipotermia .Los ventrículos cardíacos contienen receptores muscarínicos que median una disminución en la fuerza de las contracciones que conduce a una presión arterial más baja. Si la muscarina se administra por vía intravenosa, la muscarina puede desencadenar una insuficiencia circulatoria aguda con paro cardíaco . [1] Los síntomas de la intoxicación por hongos ricos en muscarina, especialmente Inocybe , son muy típicos: Los síntomas comienzan temprano, después de un cuarto a dos horas, con dolor de cabeza, náuseas, vómitos y constricción de la faringe . Luego aparecen la salivación, el lagrimeo y la transpiración difusa, combinados con miosis, alteración de la acomodación y visión reducida. Los cólicos gástricos y del intestino delgado provocan diarrea y hay una necesidad dolorosa de orinar. La broncoconstricción provoca ataques de asma y disnea grave , y la bradicardia combinada con marcada hipotensión y vasodilatación produce shock circulatorio . Se ha informado muerte después de 8 a 9 horas en aproximadamente el 5% de los casos, pero puede evitarse por completo mediante la administración inmediata de fármacos anticolinérgicos intravenosos o intramusculares . [21]
Los antimuscarínicos como la atropina se pueden utilizar como antídoto contra la muscarina. La atropina es, como la muscarina, un alcaloide pero, a diferencia de la muscarina, es un antagonista de los receptores muscarínicos. Por tanto, inhibe los efectos de la acetilcolina. Los antagonistas muscarínicos dilatan la pupila y relajan el músculo ciliar, se utilizan en el tratamiento de la uveítis inflamatoria y se asocian con el glaucoma. También se utilizan para tratar la incontinencia urinaria y enfermedades caracterizadas por hipermotilidad intestinal como el síndrome del intestino irritable . Los antagonistas muscarínicos a menudo se denominan parasimpáticos porque tienen el mismo efecto que los agentes que bloquean los nervios parasimpáticos posganglionares.