Las polimixinas son antibióticos . Las polimixinas B y E (también conocidas como colistina ) se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas gramnegativas. Actúan principalmente rompiendo la membrana celular bacteriana . Forman parte de una clase más amplia de moléculas llamadas péptidos no ribosómicos .
Son producidas en la naturaleza por bacterias Gram-positivas como Paenibacillus polymyxa .
Los antibióticos de polimixina son relativamente neurotóxicos y nefrotóxicos , por lo que suelen utilizarse solo como último recurso si los antibióticos modernos son ineficaces o están contraindicados. Los usos típicos son para infecciones causadas por cepas de Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos o Enterobacteriaceae productoras de carbapenemasas . [1] [2] Las polimixinas tienen menos efecto sobre los organismos grampositivos y, a veces, se combinan con otros agentes (como con trimetoprima/polimixina ) para ampliar el espectro efectivo. [3]
Las polimixinas B no se absorben en el tracto gastrointestinal, por lo que solo se administran por vía oral si el objetivo es desinfectar el tracto gastrointestinal. [3] Se elige otra vía de administración para el tratamiento sistémico, por ejemplo, parenteral (a menudo por vía intravenosa) o por inhalación. [1] [3] También se utilizan externamente como crema o gotas para tratar la otitis externa (oído de nadador) y como componente de ungüentos antibióticos triples para tratar y prevenir infecciones de la piel. [3] [4]
Después de unirse al lipopolisacárido (LPS) en la membrana externa de las bacterias gramnegativas, las polimixinas alteran tanto la membrana externa como la interna. La cola hidrofóbica es importante para causar daño a la membrana, lo que sugiere un modo de acción similar al de los detergentes . [1]
La eliminación de la cola hidrófoba de la polimixina B produce el nonapéptido de polimixina, que todavía se une al LPS, pero ya no mata la célula bacteriana. Sin embargo, todavía aumenta de forma detectable la permeabilidad de la pared celular bacteriana a otros antibióticos, lo que indica que todavía causa cierto grado de desorganización de la membrana. [5]
Las bacterias gramnegativas pueden desarrollar resistencia a las polimixinas a través de diversas modificaciones de la estructura del LPS que inhiben la unión de las polimixinas al LPS. [6]
La resistencia a los antibióticos de este fármaco ha ido en aumento, especialmente en el sur de China. Recientemente, se ha aislado el gen mcr-1 , que confiere resistencia a los antibióticos, a partir de plásmidos bacterianos en Enterobacteriaceae . [7] [8]
Las polimixinas son un grupo de polipéptidos no ribosómicos cíclicos (NRP) que son biosintetizados por bacterias pertenecientes al género Paenibacillus . Las polimixinas constan de 10 residuos de aminoácidos , seis de los cuales son ácido L-α,γ-diaminobutírico (L-DAB). Los residuos de DAB hacen que las polimixinas tengan múltiples grupos con carga positiva a pH fisiológico. Siete residuos de aminoácidos forman el componente cíclico principal, mientras que los otros tres se extienden desde uno de los residuos cíclicos como una cadena lineal que termina en ácido 6-metiloctanoico o ácido 6-metilheptanoico en el extremo N. Durante la ciclización, el residuo 10 se une al residuo puente 4. [9] Los residuos de aminoácidos y los monómeros DAB generalmente están en la configuración L (levo), sin embargo, se ha observado que ciertas cepas como P. polymyxa PKB1 incorporan DAB con la configuración D (dextro) en la posición 3, produciendo variaciones de la polimixina B. [10]
La polimixina M también se conoce como “mattacina”. [11]
Las polimixinas son producidas por sistemas de sintetasas de péptidos no ribosómicos en bacterias Gram-positivas como Paenibacillus polymyxa . Al igual que otras NRP, las polimixinas son ensambladas por sintetasas con múltiples módulos, cada uno de los cuales contiene un conjunto de dominios enzimáticos que operan secuencialmente en la cadena en crecimiento agregando el siguiente residuo y extendiendo la cadena a través de la formación de enlaces peptídicos y reacciones de condensación. Los pasos finales involucran un dominio de tioesterasa en el extremo C del último módulo para ciclar la molécula y liberar la cadena de la enzima. [12]
Las polimixinas se utilizan para neutralizar o absorber contaminantes de LPS en muestras, por ejemplo, en experimentos inmunológicos. La minimización de la contaminación por LPS puede ser importante porque el LPS puede provocar reacciones fuertes en las células inmunitarias, distorsionando los resultados experimentales.
Al aumentar la permeabilidad del sistema de membrana bacteriana, la polimixina también se utiliza en el trabajo clínico para aumentar la liberación de toxinas secretadas, como la toxina Shiga , de Escherichia coli . [13]
El problema mundial del avance de la resistencia a los antimicrobianos ha provocado un renovado interés en su uso. [14]
En las formulaciones para el fármaco farmacéutico comercial Polimixina, las principales Polimixinas son B1 y B2, que representan el 75% y el 15% de la mezcla final, respectivamente. [15] La Polimixina B1, a su vez, comprende varios isómeros, como la isoleucina-polimixina B1 y B1-1. [15] El principal impedimento en la purificación y aislamiento de un isómero se debe a las diferencias estructurales mínimas entre la Polimixina B1 y B2, que difieren solo en un carbono en la sexta posición de la cadena lateral de acilo graso vinculada a la D-fenilalanina de la estructura. La Polimixina B1 contiene ácido 6-metil octanoico, mientras que la Polimixina B2 contiene ácido 6-metil heptanoico. [16] De manera similar, las Polimixinas B3 y B4 también difieren en esta posición, ya que la B3 contiene ácido octanoico y la B4 ácido heptanoico. [17]