La pleuromutilina fue descubierta como antibiótico en 1951. [3] [4] Se deriva de los hongos Omphalina mutila (antes Pleurotus mutilus ) y Clitopilus passeckerianus (antes Pleurotus passeckerianus ), [3] y también se ha encontrado en Drosophila subatrata , Clitopilus scyphoides y algunas otras especies de Clitopilus . [5]
La pleuromutilina pertenece a la clase de metabolitos secundarios conocidos como terpenos , que se producen en los hongos a través de la vía del mevalonato (vía MEP). [10] Su cuello de botella sintético reside en la producción del precursor GGPP y la siguiente formación de la estructura tricíclica, que es catalizada por Pl-cyc , una diterpeno sintasa bifuncional (DTS). Esta ciclasa muestra una nueva actividad DTS de clase II, cataliza la contracción del anillo y la formación de una estructura de anillo 5-6-bicíclica. Específicamente, DTS muestra dos dominios catalíticos distinguibles: por un lado, tiene en la región N-terminal un dominio DTS de clase II, que cataliza una ciclación en cascada, lo que da como resultado un núcleo de decalina . Posteriormente, se producen cambios variables de 1,2 protones y metilo para translocar el carbocatión hacia uno de los dos átomos de C interconectados y este intermedio induce una contracción del anillo catalizada por bases. Por tanto, el DTS de clase II promueve en general una contracción del anillo durante la ciclación de GGPP . Por otro lado, en el extremo C-terminal tiene un dominio DTS de clase I, que cataliza una desfosforilación conjugada, generando el núcleo cíclico de 8 miembros, seguido de un desplazamiento de 1,5 protones y una hidroxilación estereoespecífica para obtener premutilina. [11]
Vía biosintética propuesta de pleuromutilina. [12] [13] La parte izquierda del esquema representa un enfoque biosintético general para el pirofosfato de geranilgeranilo (GGPP). Los siguientes pasos de ciclación al núcleo tricíclico de pleuromutilina serán proporcionados por el dominio terpeno sintasa de clase II y clase I de Pl-cyc . Catalítica final, hidroxilación estereoespecífica en C-11 y C-3 ( Pl-p450-1, Pl-p450-2 ), oxidación regioespecífica del grupo 3-hidroxi a una cetona ( Pl-sdr) , transferencia de grupo acetilo en OH-14 ( Pl-atf) y la hidroxilación final en la posición α-acetilo ( Pl-p450-3 ) conducirán a pleuromutilina. [11]
Además, tres citocromo P450 ( Pl-p450-1, Pl-p450-2 y Pl-p450-3 ) participan en los pasos finales de la vía biosintética de la pleuromutilina. [14] El P450-1 y el P450-2 son esenciales para la hidroxilación de dos estructuras de anillo con respecto al esqueleto de premutilina, oxidándose específicamente en la posición C-11 y C-3, respectivamente. La enzima deshidrogenasa/reductasa de cadena corta ( Pl-sdr ) tiene una actividad regioespecífica y convierte el grupo 3-hidroxi en una cetona, formando la mutilina intermedia . La acetiltransferasa ( Pl-at f) cataliza la transferencia del grupo acetilo a 14-OH de mutilina. Finalmente, Pl-p450-3 hidroxila el grupo α-metilo de la cadena lateral de acetilo generando pleuromutilina. [14] [15]
Referencias
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Otras lecturas
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