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plegable

Estructura cristalina de una carpeta plegable informada en [1] .
Vista dinámica de una carpeta alfa-beta.

En química , un foldámero es una molécula de cadena discreta ( oligómero ) que se pliega en un estado conformacionalmente ordenado en solución . Son moléculas artificiales que imitan la capacidad de las proteínas , los ácidos nucleicos y los polisacáridos para plegarse en conformaciones bien definidas, como las hélices α y las láminas β . La estructura de un foldámero se estabiliza mediante interacciones no covalentes entre monómeros no adyacentes . [2] [3] Los foldámeros se estudian con el objetivo principal de diseñar moléculas grandes con estructuras predecibles. El estudio de los foldámers está relacionado con los temas de autoensamblaje molecular , reconocimiento molecular y química huésped-huésped .

Diseño

Diagrama de energía libre del plegado de una plegadora.
Diagrama de energía libre del plegado de una plegadora.

Los foldámeros pueden variar en tamaño, pero se definen por la presencia de interacciones no covalentes y no adyacentes. Esta definición excluye moléculas como los poliisocianatos (comúnmente conocidos como poliuretano ) y las poliprolinas, ya que se pliegan en hélices de manera confiable debido a interacciones covalentes adyacentes . [4] Los foldámeros tienen una reacción de plegado dinámica (desplegado → plegado), en la que un gran plegamiento macroscópico es causado por efectos solvofóbicos (colapso hidrofóbico), mientras que el estado energético final del foldámero plegado se debe a interacciones no covalentes. Estas interacciones funcionan cooperativamente para formar la estructura terciaria más estable, ya que los estados completamente plegados y desplegados son más estables que cualquier estado parcialmente plegado. [5]

Predicción del plegado

La estructura de una carpeta a menudo se puede predecir a partir de su secuencia primaria . Este proceso implica simulaciones dinámicas de los equilibrios de plegamiento a nivel atómico en diversas condiciones. Este tipo de análisis también puede aplicarse a proteínas pequeñas; sin embargo, a partir de 2024, la tecnología computacional no podrá simular todas las secuencias excepto las más cortas. [6]

La ruta de plegado de una carpeta plegable se puede determinar midiendo la variación de la estructura favorecida determinada experimentalmente en diferentes condiciones termodinámicas y cinéticas . El cambio en la estructura se mide calculando la desviación cuadrática media de la posición atómica de la columna vertebral de la estructura favorecida. La estructura de la carpeta plegable en diferentes condiciones se puede determinar computacionalmente y luego verificarse experimentalmente. Los cambios en la temperatura, la viscosidad del disolvente , la presión , el pH y la concentración de sal pueden proporcionar información valiosa sobre la estructura del plegámero. La medición de la cinética del plegado y de los equilibrios de plegado permite observar los efectos de estas diferentes condiciones en la estructura de la carpeta plegable. [6]

Los disolventes influyen a menudo en el plegado. Por ejemplo, una vía de plegado que implique un colapso hidrofóbico se plegaría de manera diferente en un disolvente no polar . Esta diferencia se debe al hecho de que diferentes disolventes estabilizan diferentes intermedios de la ruta de plegamiento, así como diferentes estructuras finales del plegámero basadas en interacciones intermoleculares no covalentes. [6]

Interacciones no covalentes

Las interacciones intermoleculares no covalentes , aunque individualmente pequeñas, alteran colectivamente las reacciones químicas de manera importante. A continuación se enumeran las fuerzas intermoleculares comunes que los químicos han utilizado para diseñar plegadores.

Diseños comunes

Los plegadores se clasifican en tres categorías diferentes: plegadores peptidomiméticos , plegadores nucleotidomiméticos y plegadores abióticos. Los plegadores peptidomiméticos son moléculas sintéticas que imitan la estructura de las proteínas, mientras que los plegadores nucleotidomiméticos se basan en las interacciones en los ácidos nucleicos. Los plegadores abióticos se estabilizan mediante interacciones aromáticas y de transferencia de carga que generalmente no se encuentran en la naturaleza. [2] Los tres diseños que se describen a continuación se desvían de la definición estricta de Moore [3] de plegador, que excluye los plegadores helicoidales.

peptidomimético

Los plegadores peptidomiméticos a menudo rompen la definición de plegadores mencionada anteriormente, ya que a menudo adoptan estructuras helicoidales . Representan un hito importante en la investigación de los plegables debido a su diseño y capacidades. [7] [8] Los grupos más grandes de peptidomiméticos consisten en β- péptidos , γ-péptidos y δ-péptidos, y las posibles combinaciones monoméricas. [8] Los aminoácidos de estos péptidos solo difieren en uno (β), dos (γ) o tres (δ) carbonos de metileno, pero los cambios estructurales fueron profundos. Estas secuencias peptídicas están muy estudiadas ya que el control de la secuencia conduce a una predicción fiable del plegamiento. Además, con múltiples carbonos de metileno entre los extremos carboxilo y amino de los enlaces peptídicos flanqueantes, se pueden diseñar diferentes cadenas laterales del grupo R. Un ejemplo de la novedad de los péptidos β puede verse en los hallazgos de Reiser y colaboradores. [9] Utilizando un heteroligopéptido que consta de α-aminoácidos y ácidos cis-β-aminociclopropanocarboxílicos (cis-β-ACC), encontraron la formación de secuencias helicoidales en oligómeros tan cortos como siete residuos y definieron la conformación en cinco residuos, una cualidad exclusivo de los péptidos que contienen β-aminoácidos cíclicos. [10] [11] [12] [13]

nucleotidomimético

Los nucleotidomiméticos generalmente no se consideran plegables. La mayoría están diseñados para imitar bases de ADN, nucleósidos o nucleótidos únicos con el fin de apuntar de manera no específica al ADN. [14] [15] [16] Estos tienen varios usos medicinales diferentes, incluidas aplicaciones anticancerígenas , antivirales y antifúngicas .

Abiótico

Plegado y coordinación de un oligopirrol.

Los plegadores abióticos son nuevamente moléculas orgánicas diseñadas para exhibir plegamiento dinámico. Explotan algunas interacciones intermoleculares clave conocidas, optimizadas por su diseño. Un ejemplo son los oligopirroles que se organizan al unirse a aniones como el cloruro a través de enlaces de hidrógeno (ver figura). El plegamiento se induce en presencia de un anión: de lo contrario, los grupos polipirrol tienen poca restricción conformacional. [17] [18]

Otros ejemplos

Referencias

  1. ^ Lehn, Jean-Marie ; et al. (2003). "Hebras moleculares codificadas por helicidad: acceso eficiente por la ruta de la hidrazona y características estructurales". Helv. Chim. Acta . 86 (5): 1598-1624. doi :10.1002/hlca.200390137.
  2. ^ ab "Foldamers: estructura, propiedades y aplicaciones" Stefan Hecht, Ivan Huc Eds. Wiley-VCH, Weinheim, 2007. ISBN 9783527315635 
  3. ^ ab Hill, DJ; Mio, MJ; Príncipe, RB; Hughes, TS; Moore, JS (2001). "Una guía de campo para plegadores". Química. Rdo . 101 (12): 3893–4012. doi :10.1021/cr990120t. PMID  11740924.
  4. ^ Verde, milímetro; Parque, J.; Sato, T.; Teramoto, A.; Lifson, S.; Selinger, RLB; Selinger, JV (1999). "La ruta macromolecular hacia la amplificación quiral". Angélica. Química. En t. Ed . 38 (21): 3138–3154. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(19991102)38:21<3138::AID-ANIE3138>3.0.CO;2-C. PMID  10556885.
  5. ^ Gellman, SH (1998). "Foldamers: un manifiesto". Acc. Química. Res . 31 (4): 173–180. doi :10.1021/ar960298r.
  6. ^ abc van Gunsteren, Wilfred F. (2007). Carpetas: estructura, propiedades y aplicaciones; Simulación de equilibrios plegables . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. págs. 173-192. doi :10.1002/9783527611478.ch6.
  7. ^ Anslyn y Dougherty, Química física orgánica moderna, Libros de ciencias universitarias, 2006, ISBN 978-1-891389-31-3 
  8. ^ ab Martinek, TA; Fulop, F. (2012). "Foldamers peptídicos: aumentar la diversidad". Química. Soc. Rdo . 41 (2): 687–702. doi :10.1039/C1CS15097A. PMID  21769415.
  9. ^ De Pol, S.; Zorn, C.; Klein, CD; Zerbe, O.; Reiser, O. (2004). "Conformaciones helicoidales sorprendentemente estables en péptidos alfa / beta mediante la incorporación de ácidos carboxílicos cis-beta-aminociclopropato". Angélica. Química. En t. Ed . 43 (4): 511–514. doi :10.1002/anie.200352267. PMID  14735548.
  10. ^ Seebach, D.; Beck, Alaska; Bierbaum, DJ; Química. Biodiv., 2004, 1, 1111-1239.
  11. ^ Seebach, D.; Beck, Alaska; Bierbaum, DJ (2004). "Investigaciones químicas y biológicas de B-oligoargininas". Química y Biodiversidad . 1 (1): 1111-1239. doi :10.1002/cbdv.200490014. PMID  17191776. S2CID  45258727.
  12. ^ Nizami, Bilal. "FoldamerDB: Base de datos de carpetas". foldamerdb.ttk.hu . Consultado el 6 de julio de 2020 .
  13. ^ Nizami, Bilal; Bereczki-Szakál, Dorottya; Varró, Nikolett; el Battioui, Kamal; Nagaraj, Vignesh U.; Szigyártó, Imola Cs; Mándity, István; Beke-Somfai, Tamás (8 de enero de 2020). "FoldamerDB: una base de datos de carpetas peptídicas". Investigación de ácidos nucleicos . 48 (D1): D1122 – D1128. doi : 10.1093/nar/gkz993 . ISSN  0305-1048. PMC 7145536 . PMID  31686102. 
  14. ^ Longley, DB; Harkin DP; Johnston PG (mayo de 2003). "5-fluorouracilo: mecanismos de acción y estrategias clínicas". Nat. Rev. Cáncer . 3 (5): 330–338. doi :10.1038/nrc1074. PMID  12724731. S2CID  4357553.
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  19. ^ Angelici, G.; Bhattacharjee, N.; Roy, O.; Faure, S.; Didierjean, C.; Jouffret, L.; Jolibois, F.; Perrin, L.; Taillefumier, C. (2016). "Las interacciones de la columna vertebral débil CH⋯O = C y la cadena lateral t Bu⋯ t Bu London ayudan a promover el plegamiento en hélice de los peptoides aquirales N t Bu". Comunicaciones Químicas . 52 (24): 4573–4576. doi :10.1039/C6CC00375C. hdl : 11568/837881 . PMID  26940758.
  20. ^ Delsuc, Nicolás; Massip, Stéphane; Léger, Jean-Michel; Kauffmann, Brice; Huc, Ivan (9 de marzo de 2011). "Conformaciones relativas de hélice-hélice en carpetas de oligoamidas aromáticas ramificadas". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 133 (9): 3165–3172. doi :10.1021/ja110677a. PMID  21306159.
  21. ^ Diseño de novo y actividad in vivo de plegadores de arilamida antimicrobianos conformacionalmente restringidos. Choi. 2009

Otras lecturas

Reseñas

  1. ^ Gellman, SH (1998). «Foldamers: un manifiesto» (PDF) . Acc. Química. Res . 31 (4): 173–180. doi :10.1021/ar960298r. Archivado desde el original (PDF) el 13 de mayo de 2008.
  2. ^ Zhang DW, Zhao X, Hou JL, Li ZT (2012). "Foldamers de amidas aromáticas: estructuras, propiedades y funciones". Química. Rdo . 112 (10): 5271–5316. doi :10.1021/cr300116k. PMID  22871167.
  3. ^ Juwarker, H.; Jeong, KS. (2010). "Carpetas controladas por aniones". Química. Soc. Rdo . 39 (10): 3664–3674. doi :10.1039/b926162c. PMID  20730154.