En epigenética , una paramutación es una interacción entre dos alelos en un solo locus , mediante la cual un alelo induce un cambio hereditario en el otro alelo. [1] El cambio puede estar en el patrón de metilación del ADN o modificaciones de histonas. [2] Se dice que el alelo que induce el cambio es paramutagénico, mientras que el alelo que ha sido alterado epigenéticamente se denomina paramutable. [1] Un alelo paramutable puede tener niveles alterados de expresión genética , que pueden continuar en la descendencia que hereda ese alelo, aunque el alelo paramutagénico ya no esté presente. [1] A través de una reproducción adecuada, la paramutación puede dar como resultado hermanos que tienen la misma secuencia genética, pero con fenotipos drásticamente diferentes . [3]
Aunque se estudió principalmente en maíz , la paramutación se ha descrito en otros sistemas, incluidos sistemas animales como Drosophila melanogaster y ratones. [1] [4] A pesar de su amplia distribución, los ejemplos de este fenómeno son escasos y su mecanismo no se comprende completamente.
La primera descripción de lo que se llamaría paramutación fue dada por William Bateson y Caroline Pellew en 1915, cuando describieron guisantes "deshonestos" que siempre transmitían su fenotipo "deshonesto" a su progenie. [5] Sin embargo, la primera descripción formal de la paramutación la dio RA Brink en la Universidad de Wisconsin-Madison en la década de 1950, quien realizó su trabajo en maíz ( Zea mays ). [5] Brink notó que los alelos específicos débilmente expresados del locus red1 (r1) en el maíz, que codifica un factor de transcripción que confiere pigmento rojo a los granos de maíz , pueden cambiar hereditariamente alelos específicos fuertemente expresados a un estado de expresión más débil . [1] El estado de expresión más débil adoptado por el alelo cambiado es hereditario y puede, a su vez, cambiar el estado de expresión de otros alelos activos en un proceso denominado paramutación secundaria. [1] Brink demostró que la influencia del alelo paramutagénico podría persistir durante muchas generaciones. [1]
Los alelos que provocan cambios hereditarios en los alelos con los que entran en contacto se denominan paramutagénicos, y los alelos modificados por ellos son paramutables. Los alelos que no participan en esta interacción se denominan neutrales. Cuando están presentes juntos en un organismo, el alelo paramutable se convierte en el alelo paramutagénico y conserva su paramutagenicidad en generaciones posteriores. Esta transformación no se acompaña de ningún cambio en la secuencia del ADN, sino que modificaciones epigenéticas (p. ej., metilación del ADN) diferencian los alelos paramutagénicos de los paramutables. En la mayoría de los casos, es el alelo paramutable el que se transcribe en gran medida y el alelo paramutagénico el que sufre poca o ninguna transcripción.
El primer ejemplo descrito y más investigado es el locus r1 en el maíz. El gen en este locus, cuando se transcribe activamente, codifica un factor de transcripción que promueve la producción de antocianinas , lo que da como resultado granos de color púrpura. Un alelo en este locus, denominado B', es capaz de provocar la metilación en el otro alelo, BI. Esta metilación da como resultado una transcripción reducida y, como resultado, una disminución de la producción de antocianinas . Estos alelos no difieren en la secuencia del ADN, pero sí en su grado de metilación del ADN . Como ocurre con otros ejemplos de paramutación, este cambio del alelo BI al alelo B' es estable y hereditario. Existen otros ejemplos similares de paramutación en otros loci del maíz , así como en otras plantas, como el sistema modelo Arabidopsis thaliana y las petunias transgénicas . [6] [7] [8]
También se ha documentado la paramutación en animales como moscas de la fruta , C. elegans y ratones . [1] [4] [9]
Aunque los mecanismos específicos por los cuales actúa la paramutación varían de un organismo a otro, todos los casos bien documentados apuntan hacia la modificación epigenética y el silenciamiento del ARN como el mecanismo subyacente de la paramutación. [1]
En el caso del locus r1 en el maíz, la metilación del ADN de una región de repeticiones en tándem cerca de la región codificante del gen es característica del alelo B' paramutagénico, y cuando el alelo BI paramutable se vuelve paramutagénico, también adopta el mismo ADN. patrón de metilación. [10] Para que esta metilación se transfiera con éxito, se requieren varios genes que codifiquen las ARN polimerasas dependientes de ARN y otros componentes de las vías de silenciamiento del ARN , lo que sugiere que la paramutación está mediada por vías endógenas de silenciamiento del ARN. [1] La transcripción de ARN de interferencia cortos de las regiones repetidas en tándem corrobora esto. En sistemas animales como Drosophila , los ARNpi también han sido implicados en la mediación de la paramutación. [4] Además de los cambios característicos en el estado de metilación del ADN , también se han observado en múltiples sistemas cambios en los patrones de modificación de histonas en las regiones metiladas del ADN y/o el requisito de proteínas modificadoras de histonas para mediar en la paramutación. [2] [9] Se ha sugerido que estas modificaciones de histonas desempeñan un papel en el mantenimiento del estado paramutado. [2] La región de repetición en tándem mencionada anteriormente en el locus r1 también es típica de otros loci que muestran paramutación o fenómenos similares a la paramutación. [5]
Sin embargo, se ha observado que no es posible explicar todas las apariciones y características de la paramutación con lo que se sabe sobre el silenciamiento transcripcional mediado por ARNi, lo que sugiere que también intervienen otras vías y/o mecanismos. [7]
Se ha especulado que en cualquier población particular, relativamente pocos genes mostrarían una paramutación observable, ya que la alta penetrancia de los alelos paramutagénicos (como B' en el locus r1 en el maíz) llevaría a la fijación al alelo paramutagénico o paramutable . [3] Sin embargo, puede persistir la paramutación en otros loci con alelos paramutagénicos con menor penetrancia, lo que puede ser necesario que los fitomejoradores los tengan en cuenta . [3]
Dado que existen ejemplos de paramutación, o fenómenos similares a la paramutación, en animales como moscas de la fruta y ratones, se ha sugerido que la paramutación puede explicar la aparición de algunas enfermedades humanas que exhiben patrones de herencia no mendelianos . [11]