La paradoja de Levinthal es un experimento mental en el campo de la predicción computacional de la estructura de las proteínas ; el plegamiento de las proteínas busca una configuración energética estable. Una búsqueda algorítmica a través de todas las conformaciones posibles para identificar la configuración energética mínima (el estado nativo ) requeriría una duración inmensa; sin embargo, en realidad, el plegamiento de las proteínas ocurre muy rápidamente, incluso en el caso de las estructuras más complejas, lo que sugiere que las transiciones son guiadas de alguna manera hacia un estado estable a través de un paisaje energético desigual. [1]
En 1969, Cyrus Levinthal observó que, debido al gran número de grados de libertad en una cadena polipeptídica desplegada , la molécula tiene un número astronómico de conformaciones posibles. En uno de sus artículos [2] (a menudo citado incorrectamente como el artículo de 1968 [3] ) se realizó una estimación de 10 300. Por ejemplo, un polipéptido de 100 residuos tendrá 99 enlaces peptídicos y, por lo tanto, 198 ángulos de enlace phi y psi diferentes . Si cada uno de estos ángulos de enlace puede estar en una de tres conformaciones estables, la proteína puede plegarse incorrectamente en un máximo de 3 198 conformaciones diferentes (incluida cualquier posible redundancia de plegamiento). Por lo tanto, si una proteína alcanzara su configuración plegada correctamente muestreando secuencialmente todas las conformaciones posibles, requeriría un tiempo mayor que la edad del universo para llegar a su conformación nativa correcta. Esto es cierto incluso si las conformaciones se muestrean a velocidades rápidas ( nanosegundos o picosegundos ). La "paradoja" es que la mayoría de las proteínas pequeñas se pliegan espontáneamente en una escala de tiempo de milisegundos o incluso microsegundos. La solución a esta paradoja se ha establecido mediante enfoques computacionales para la predicción de la estructura de las proteínas . [4]
El propio Levinthal era consciente de que las proteínas se pliegan de forma espontánea y en escalas de tiempo cortas. Sugirió que la paradoja se puede resolver si "el plegamiento de las proteínas se acelera y se guía por la rápida formación de interacciones locales que luego determinan el plegamiento posterior del péptido; esto sugiere secuencias de aminoácidos locales que forman interacciones estables y sirven como puntos de nucleación en el proceso de plegamiento". [5] De hecho, los intermediarios del plegamiento de las proteínas y los estados de transición parcialmente plegados se detectaron experimentalmente, lo que explica el rápido plegamiento de las proteínas . Esto también se describe como plegamiento de proteínas dirigido dentro de paisajes energéticos en forma de embudo . [6] [7] [8] Algunos enfoques computacionales para la predicción de la estructura de las proteínas han buscado identificar y simular el mecanismo del plegamiento de las proteínas. [9]
Levinthal también sugirió que la estructura nativa podría tener una energía más alta, si la energía más baja no fuera accesible cinéticamente. Una analogía es una roca que cae por una ladera y se aloja en un barranco en lugar de llegar a la base. [10]
La paradoja de Levinthal fue citada en la primera página de los Antecedentes científicos del Premio Nobel de Química de 2024 (otorgado a David Baker , Demis Hassabis y John M. Jumper por el diseño computacional de proteínas y la predicción de la estructura de las proteínas) como forma de demostrar la enorme escala del problema dada la cantidad astronómica de permutaciones. [11]
Según Edward Trifonov e Igor Berezovsky, las proteínas se pliegan en subunidades (módulos) del tamaño de 25-30 aminoácidos. [12]