Otilimab (códigos de desarrollo MOR103 y GSK3196165 ) es un anticuerpo totalmente humano desarrollado por la empresa de biotecnología MorphoSys . [1] También puede denominarse anticuerpo HuCAL, HuCAL significa Biblioteca Combinatoria de Anticuerpos Humanos y es una tecnología utilizada para generar anticuerpos monoclonales. Otilimab está dirigido contra el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), una glicoproteína monomérica que funciona como una citoquina que promueve tanto la proliferación como la activación de macrófagos y neutrófilos .
Otilimab, como su anticuerpo monoclonal , se une específicamente al GM-CSF que, en consecuencia, queda neutralizado y es incapaz de unirse a sus células inflamatorias objetivo como debería para permitir su proliferación y activación. No hay inducción posterior de inflamación (a través de citocinas, por ejemplo, TNF-α, IL-1, IL-6), quimiotaxis (a través de quimiocinas, por ejemplo, IL-8), degradación del tejido (causada por, por ejemplo, MMP , H 2 O 2 ) o T y Respuesta de las células B (después del nivel regulado al alza de MHC II ).
Más allá de su papel en las vías inmunes naturales, se ha demostrado que GM-CSF está involucrado en enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple (EM) y la artritis reumatoide (AR), en cuyos casos los niveles de GM-CSF están elevados y median una mayor producción de pro- Elementos inflamatorios ( citocinas , quimiocinas , proteasas ). También se sabe que el factor está implicado en la osteoartritis de la mano. Por ello, las investigaciones se centran en él como diana molecular para el tratamiento de tales trastornos, en particular mediante inmunoterapia , como la terapia con anticuerpos monoclonales , que se sabe que es eficaz contra las enfermedades autoinmunes.
Ya existen tratamientos para la artritis reumatoide mediante anticuerpos monoclonales (es decir, infliximab , adalimumab ). Estos fármacos no se dirigen al GM-CSF sino al TNF-α, que es otra citocina implicada en la enfermedad. Sin embargo, la importante participación del TNF-α en la inmunidad hace que su supresión sea delicada: disminuye las defensas inmunes de los pacientes tratados contra posibles nuevas infecciones y puede permitir la reactivación de infecciones latentes como la hepatitis B y la tuberculosis . El número de casos notificados de efectos secundarios graves, incluidos los mortales, ha llevado a la FDA a ordenar una estrecha vigilancia de los pacientes antes y durante un tratamiento con fármacos inhibidores del TNF. Sin embargo, otra forma de evitar tales resultados puede ser apuntar a una citocina alternativa.
En la esclerosis múltiple (EM), el GM-CSF es producido por las células T colaboradoras ( Th1 y Th17 ). Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y unirse al CD52 en la superficie de los macrófagos. Junto con otros eventos proinflamatorios, esto participará en el proceso de inflamación del sistema nervioso central (SNC) que ocurre típicamente en la EM.
Existen numerosos anticuerpos monoclonales utilizados en el tratamiento de la esclerosis múltiple: natalizumab (se dirige a la integrina α4), daclizumab y alemtuzumab (ambos se unen a CD25, la subunidad α del receptor de IL-2 en la superficie de los linfocitos maduros), ocrelizumab ( contra el marcador CD20 en las células B). [2] Sin embargo, los frecuentes efectos adversos notificados, incluidos los fenómenos autoinmunes secundarios, [3] sugieren que el descubrimiento de una nueva diana molecular para la terapia con anticuerpos monoclonales sería bienvenido en la investigación para un mejor tratamiento contra la EM.
Actualmente, otilimab se encuentra en ensayos clínicos para determinar si podría usarse como tratamiento y hasta ahora ha demostrado ser generalmente bien tolerado tanto por pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) como por esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP). De hecho, la mayoría de los TEAE (eventos adversos emergentes del tratamiento) que se observaron fueron de leves a moderados. Tampoco hay evidencia de inmunogenecidad : no se detectaron anticuerpos anti-otilimab en pacientes después del tratamiento. Estos resultados proporcionan evidencia de Clase I con respecto a la tolerancia aceptable en pacientes con EM y revelan que otilimab sigue siendo un candidato adecuado para el tratamiento de la esclerosis múltiple [4].