stringtranslate.com

Omecamtiv mecarbil

El omecamtiv mecarbil ( INN [1] ), anteriormente denominado CK-1827452 , es un activador de miosina específico del corazón . Es un fármaco experimental que se está estudiando por su posible papel en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica del ventrículo izquierdo . [2]

La insuficiencia cardíaca sistólica implica una pérdida de los puentes cruzados de actina -miosina eficaces en los miocitos (células del músculo cardíaco) del ventrículo izquierdo, lo que conduce a una disminución de la capacidad del corazón para mover la sangre a través del cuerpo. Esto causa edema periférico (acumulación de sangre), que el sistema nervioso simpático intenta corregir [3] sobreestimulando los miocitos cardíacos, lo que conduce a la hipertrofia ventricular izquierda , otra característica de la insuficiencia cardíaca crónica .

Las terapias inotrópicas funcionan aumentando la fuerza de la contracción cardíaca, por ejemplo a través de la conducción de calcio o modulando los receptores adrenérgicos . Pero estas terapias están limitadas por eventos adversos, incluidas arritmias relacionadas con el aumento del consumo de oxígeno del miocardio, la desensibilización de los receptores adrenérgicos y la alteración de los niveles intracelulares de calcio . [4] También se cree que los inotrópicos están asociados con un peor pronóstico. [5]

Mecanismo de acción

Los miocitos cardíacos se contraen a través de un ciclo de puente cruzado entre los miofilamentos , la actina y la miosina. La energía química en forma de ATP se convierte en energía mecánica que permite que la miosina se una fuertemente a la actina y produzca un golpe de potencia que resulta en el acortamiento/contracción del sarcómero . [6] Omecamtiv mecarbil se dirige específicamente a la ATPasa miocárdica y la activa y mejora la utilización de la energía. Esto mejora la formación y duración efectiva del puente cruzado de miosina, mientras que la velocidad de contracción permanece igual. [7] Específicamente, aumenta la tasa de liberación de fosfato de la miosina al estabilizar los estados previos al golpe de potencia y de liberación de fosfato, [8] acelerando así el paso determinante de la velocidad del ciclo del puente cruzado, que es la transición del complejo actina-miosina del estado débilmente unido al estado fuertemente unido. [9] [2] Además, una vez que la miosina se une a la actina, permanece unida dramáticamente más tiempo en presencia de omecamtiv mecarbil. [10] [11] [8] La combinación de una formación aumentada y prolongada de puentes cruzados prolonga la contracción miocárdica. Por lo tanto, el resultado clínico general de omecamtiv mecarbil es un aumento del tiempo de eyección sistólica del ventrículo izquierdo y de la fracción de eyección. [7] [9]

Se produce una ligera disminución de la frecuencia cardíaca, mientras que el consumo de oxígeno del miocardio no se ve afectado. El aumento del gasto cardíaco es independiente de los niveles intracelulares de calcio y AMPc. [4] [12] Por lo tanto, omecamtiv mecarbil mejora la función sistólica al aumentar la duración de la eyección sistólica y el volumen sistólico, sin consumir más energía de ATP, oxígeno ni alterar los niveles intracelulares de calcio, lo que provoca una mejora general de la eficiencia cardíaca. [7]

Ensayos clínicos

Estudios experimentales en ratas y perros demostraron la eficacia y el mecanismo de acción de omecamtiv mecarbil. [4] Estudios clínicos en humanos han demostrado que existe una relación lineal directa entre la dosis y el tiempo de eyección sistólica. [2] [13] [14] Los efectos dependientes de la dosis persistieron durante todo el ensayo, lo que sugiere que no se produce desensibilización . Se observó que la dosis máxima tolerada era una infusión de 0,5 mg/kg/h. Los efectos adversos, como la isquemia, solo se observaron en dosis superiores a este nivel, debido al alargamiento extremo del tiempo de eyección sistólica. [2]

El omecamtiv mecarbil alivia eficazmente los síntomas y mejora la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica. Mejoró el rendimiento cardíaco en estudios a corto plazo; [2] [3] Sin embargo, mientras que el fármaco redujo el riesgo de hospitalización u otra atención urgente por insuficiencia cardíaca en un 8% en pacientes de alto riesgo en el ensayo clínico de fase III GALACTIC-HF, los pacientes que recibieron el fármaco no vivieron más. [15] El fármaco tampoco mejoró la intolerancia al ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca en el ensayo de fase III METEORIC. [16] El ensayo clínico aleatorizado METEORIC-HF encontró que el omecamtiv mecarbil no mejora significativamente la capacidad de ejercicio. [17]

Inhibición de la miosina

Los grupos de investigación descubrieron que el omecamtiv mecarbil en realidad inhibe la miosina al mejorar la relación de trabajo, aumentar la sensibilidad al calcio y ralentizar el desarrollo de la fuerza. [18] Sin embargo, todavía puede activar el músculo en su conjunto a pesar de suprimir la carrera de trabajo de la miosina. [19]

Historia

En mayo de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) otorgó una designación de vía rápida para omecamtiv mecarbil. [20]

Referencias

  1. ^ Organización Mundial de la Salud (2010). «Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI): DCI recomendada: lista 64». Información sobre medicamentos de la OMS . 24 (3). hdl : 10665/74577 .
  2. ^ abcde Teerlink JR (diciembre de 2009). "Un nuevo enfoque para mejorar el rendimiento cardíaco: activadores de miosina cardíaca". Heart Failure Reviews . 14 (4): 289–298. doi :10.1007/s10741-009-9135-0. PMC 2772957 . PMID  19234787. 
  3. ^ ab Dyke D, Koelling T (2008). "Insuficiencia cardíaca debida a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo". En Eagle KA, Baliga RR (eds.). Practical Cardiology . Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins. págs. 246–285. ISBN 978-0-7817-7294-5.
  4. ^ abc Shen YT, Malik FI, Zhao X, Depre C, Dhar SK, Abarzúa P, et al. (julio de 2010). "Mejora de la función cardíaca mediante un activador de la miosina cardíaca en perros conscientes con insuficiencia cardíaca sistólica". Circulation: Heart Failure . 3 (4): 522–527. doi : 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.930321 . PMID  20498236.
  5. ^ Nieminen M (marzo de 2005). "Opciones farmacológicas para los síndromes de insuficiencia cardíaca aguda: tratamientos actuales y necesidades no satisfechas". Eur Heart J . 7 : B20-4. doi : 10.1093/eurheartj/sui009 .
  6. ^ Bers DM (enero de 2002). "Acoplamiento excitación-contracción cardíaca". Nature . 415 (6868): 198–205. Bibcode :2002Natur.415..198B. ​​doi :10.1038/415198a. PMID  11805843. S2CID  4337201.
  7. ^ abc Malik F, Teerlink J, Escandon R, Clake C, Wolff A (2006). "El activador selectivo de la miosina cardíaca, CK-1827452, un inotrópico independiente del calcio, aumenta la función sistólica del ventrículo izquierdo al aumentar el tiempo de eyección en lugar de la velocidad de contracción". Circulation . 114 (18 Suppl): 441.
  8. ^ ab Planelles-Herrero VJ, Hartman JJ, Robert-Paganin J, Malik FI, Houdusse A (agosto de 2017). "Bases mecanicistas y estructurales de la activación de la producción de fuerza de la miosina cardíaca por omecamtiv mecarbil". Nature Communications . 8 (1): 190. Bibcode :2017NatCo...8..190P. doi :10.1038/s41467-017-00176-5. PMC 5543065 . PMID  28775348. 
  9. ^ ab Malik FI, Hartman JJ, Elias KA, Morgan BP, Rodriguez H, Brejc K, et al. (marzo de 2011). "Activación de la miosina cardíaca: un posible enfoque terapéutico para la insuficiencia cardíaca sistólica". Science . 331 (6023): 1439–1443. Bibcode :2011Sci...331.1439M. doi :10.1126/science.1200113. PMC 4090309 . PMID  21415352. 
  10. ^ Liu C, Kawana M, Song D, Ruppel KM, Spudich JA (junio de 2018). "Control de la cinética dependiente de la carga de la β-miosina cardíaca a nivel de molécula única". Nature Structural & Molecular Biology . 25 (6): 505–514. doi :10.1038/s41594-018-0069-x. PMC 6092189 . PMID  29867217. 
  11. ^ Woody MS, Greenberg MJ, Barua B, Winkelmann DA, Goldman YE, Ostap EM (septiembre de 2018). "El inotrópico cardíaco positivo omecamtiv mecarbil activa el músculo a pesar de suprimir el ictus de trabajo de la miosina". Nature Communications . 9 (1): 3838. Bibcode :2018NatCo...9.3838W. doi : 10.1038/s41467-018-06193-2 . ​​PMC 6155018 . PMID  30242219. 
  12. ^ Teerlink JR, Metra M, Zacà V, Sabbah HN, Cotter G, Gheorghiade M, et al. (diciembre de 2009). "Agentes con propiedades inotrópicas para el tratamiento de síndromes de insuficiencia cardíaca aguda. Agentes tradicionales y más allá". Heart Failure Reviews . 14 (4): 243–253. doi :10.1007/s10741-009-9153-y. PMC 2772951 . PMID  19876734. 
  13. ^ Teerlink JR, Clarke CP, Saikali KG, Lee JH, Chen MM, Escandon RD, et al. (agosto de 2011). "Aumento dependiente de la dosis de la función sistólica cardíaca con el activador selectivo de la miosina cardíaca, omecamtiv mecarbil: un primer estudio en humanos". Lancet . 378 (9792): 667–675. doi :10.1016/S0140-6736(11)61219-1. PMID  21856480. S2CID  13366846.
  14. ^ Cleland JG, Teerlink JR, Senior R, Nifontov EM, Mc Murray JJ, Lang CC, et al. (agosto de 2011). "Los efectos del activador de la miosina cardíaca, omecamtiv mecarbil, sobre la función cardíaca en la insuficiencia cardíaca sistólica: un ensayo de fase 2, doble ciego, controlado con placebo, cruzado y de rango de dosis". Lancet . 378 (9792): 676–683. doi :10.1016/S0140-6736(11)61126-4. PMID  21856481. S2CID  9411257.
  15. ^ Mast J (9 de octubre de 2020). "La gran apuesta cardiovascular de Amgen en I+D con Cytokinetics alcanza la fase III primaria pero decepciona drásticamente a los inversores". Endpoints News . Archivado desde el original el 16 de febrero de 2022 . Consultado el 16 de febrero de 2022 .
  16. ^ Carroll J (15 de febrero de 2022). "El último estudio de fase III de Cytokinetics sobre los fracasos de omecamtiv, que da un empujón más al caso de mercado que estaba construyendo". Endpoints News . Archivado del original el 15 de febrero de 2022 . Consultado el 16 de febrero de 2022 .
  17. ^ Lewis GD, Voors AA, Cohen-Solal A, Metra M, Whellan DJ, Ezekowitz JA, et al. (julio de 2022). "Efecto de Omecamtiv Mecarbil en la capacidad de ejercicio en la insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida: el ensayo clínico aleatorizado METEORIC-HF". JAMA . 328 (3): 259–269. doi :10.1001/jama.2022.11016. PMC 9297119 . PMID  35852527. S2CID  250642747. 
  18. ^ Swenson AM, Tang W, Blair CA, Fetrow CM, Unrath WC, Previs MJ, et al. (marzo de 2017). "Omecamtiv Mecarbil mejora la relación de trabajo de la β-miosina cardíaca humana, lo que da como resultado una mayor sensibilidad al calcio y un desarrollo de fuerza más lento en el músculo cardíaco". The Journal of Biological Chemistry . 292 (9): 3768–3778. doi : 10.1074/jbc.M116.748780 . PMC 5339759 . PMID  28082673. 
  19. ^ Woody MS, Greenberg MJ, Barua B, Winkelmann DA, Goldman YE, Ostap EM (septiembre de 2018). "El inotrópico cardíaco positivo omecamtiv mecarbil activa el músculo a pesar de suprimir el ictus de trabajo de la miosina". Nature Communications . 9 (1): 3838. Bibcode :2018NatCo...9.3838W. doi :10.1038/s41467-018-06193-2. PMC 6155018 . PMID  30242219. 
  20. ^ "La FDA otorga la designación de vía rápida para Omecamtiv Mecarbil en la insuficiencia cardíaca" (nota de prensa). Amgen . 8 de mayo de 2020. Archivado desde el original el 22 de abril de 2024 . Consultado el 11 de mayo de 2020 .

Lectura adicional