En el desarrollo de fármacos , el desarrollo preclínico (también denominado estudios preclínicos o estudios no clínicos ) es una etapa de la investigación que comienza antes de los ensayos clínicos (pruebas en humanos) y durante la cual se recopilan importantes datos de viabilidad, pruebas iterativas y seguridad de los medicamentos, generalmente en animales de laboratorio.
Los principales objetivos de los estudios preclínicos son determinar una dosis inicial segura para el primer estudio en humanos y evaluar la toxicidad potencial del producto, que generalmente incluye nuevos dispositivos médicos , medicamentos recetados y diagnósticos .
Las empresas utilizan estadísticas estilizadas para ilustrar los riesgos en la investigación preclínica, como que, en promedio, sólo uno de cada 5.000 compuestos que ingresan al descubrimiento de fármacos en la etapa de desarrollo preclínico se convierte en un fármaco aprobado . [1] [2]
Cada clase de producto puede someterse a diferentes tipos de investigación preclínica. Por ejemplo, los medicamentos pueden someterse a pruebas farmacodinámicas (lo que el medicamento le hace al cuerpo) (PD), farmacocinética (lo que el cuerpo le hace al medicamento) (PK), ADME y toxicología . Estos datos permiten a los investigadores estimar alométricamente una dosis inicial segura del fármaco para ensayos clínicos en humanos. Los dispositivos médicos que no tengan medicamento adjunto no se someterán a estas pruebas adicionales y pueden pasar directamente a pruebas de buenas prácticas de laboratorio (GLP) para verificar la seguridad del dispositivo y sus componentes. Algunos dispositivos médicos también se someterán a pruebas de biocompatibilidad que ayudan a mostrar si un componente del dispositivo o todos los componentes son sostenibles en un modelo vivo. La mayoría de los estudios preclínicos deben cumplir con las BPL de las pautas de la ICH para que sean aceptables para su presentación ante agencias reguladoras como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.
Normalmente, se realizarán pruebas tanto in vitro como in vivo . Los estudios de toxicidad de los medicamentos incluyen a qué órganos se dirige ese medicamento, así como si existen efectos cancerígenos a largo plazo o efectos tóxicos que causen enfermedades.
La información recopilada de estos estudios es vital para que puedan comenzar las pruebas seguras en humanos. Normalmente, en los estudios de desarrollo de fármacos, las pruebas con animales implican dos especies. Los modelos más utilizados son el murino y el canino , aunque también se utilizan primates y porcinos .
La elección de las especies se basa en cuál proporcionará la mejor correlación con los ensayos en humanos. Las diferencias en el intestino , la actividad enzimática , el sistema circulatorio u otras consideraciones hacen que ciertos modelos sean más apropiados según la forma de dosificación , el sitio de actividad o los metabolitos nocivos . Por ejemplo, los caninos pueden no ser buenos modelos para las formas farmacéuticas orales sólidas porque el intestino característico de los carnívoros está subdesarrollado en comparación con el de los omnívoros y las tasas de vaciamiento gástrico aumentan. Además, los roedores no pueden servir de modelo para los antibióticos porque la alteración resultante de su flora intestinal provoca importantes efectos adversos . Dependiendo de los grupos funcionales de un fármaco, este puede metabolizarse de forma similar o diferente entre especies, lo que afectará tanto a la eficacia como a la toxicología.
Los estudios de dispositivos médicos también utilizan esta premisa básica. La mayoría de los estudios se realizan en especies más grandes, como perros, cerdos y ovejas, lo que permite realizar pruebas en un modelo de tamaño similar al de un humano. Además, algunas especies se utilizan por similitud en órganos específicos o fisiología de sistemas de órganos (cerdos para estudios dermatológicos y de stent coronario; cabras para estudios de implantes mamarios; perros para estudios gástricos y de cáncer , etc.).
Es importante destacar que las directrices reglamentarias de la FDA , la EMA y otras autoridades internacionales y regionales similares suelen exigir pruebas de seguridad en al menos dos especies de mamíferos, incluida una especie que no sea roedor, antes de autorizar los ensayos en humanos. [3]
Las pruebas con animales en la industria farmacéutica basada en la investigación se han reducido en los últimos años por razones éticas y de costos. Sin embargo, la mayoría de las investigaciones seguirán implicando pruebas en animales para detectar la necesidad de similitud en anatomía y fisiología que se requiere para el desarrollo de productos diversos.
Con base en los ensayos preclínicos, se establecen niveles sin efectos adversos observados (NOAEL) en los medicamentos, que se utilizan para determinar los niveles de dosificación del ensayo clínico de fase 1 inicial en base a un API masivo por paciente masivo. Generalmente se incluye un factor de incertidumbre o "margen de seguridad" de 1/100 para tener en cuenta las diferencias entre especies (1/10) e interindividuales (1/10).
En promedio, sólo uno de cada 5.000 compuestos que las compañías farmacéuticas descubren y someten a pruebas preclínicas se convierte en un medicamento aprobado. De los medicamentos iniciados en ensayos clínicos en humanos, sólo el 10 por ciento obtiene la aprobación de la FDA. ...