Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La neurotrofina-3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen NTF3 . [5] [6]
La proteína codificada por este gen, NT-3, es un factor neurotrófico de la familia de neurotrofinas NGF (Nerve Growth Factor) . Es un factor de crecimiento proteico que tiene actividad sobre determinadas neuronas del sistema nervioso periférico y central ; Ayuda a respaldar la supervivencia y diferenciación de las neuronas existentes y fomenta el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis . NT-3 fue el tercer factor neurotrófico caracterizado, después del factor de crecimiento nervioso (NGF) y el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro). [7]
Función
Aunque la gran mayoría de las neuronas del cerebro de los mamíferos se forman prenatalmente, partes del cerebro adulto conservan la capacidad de desarrollar nuevas neuronas a partir de células madre neurales ; un proceso conocido como neurogénesis . Las neurotrofinas son sustancias químicas que ayudan a estimular y controlar la neurogénesis.
NT-3 es único en la cantidad de neuronas que potencialmente puede estimular, dada su capacidad para activar dos de los receptores de neurotrofina tirosina quinasa ( TrkC y TrkB ). [8] [9]
Los ratones que nacen sin la capacidad de producir NT-3 tienen pérdida de neuronas sensoriales propioceptivas y de subconjuntos de neuronas sensoriales mecanorreceptivas . [10] [11]
Mecanismo de acción
NT-3 se une a tres receptores de la superficie de las células que son capaces de responder a este factor de crecimiento:
- TrkC (pronunciado "Track C"), es aparentemente el receptor "fisiológico", ya que se une con mayor afinidad a NT-3. [12] [13]
- Sin embargo, NT-3 es capaz de unirse y enviar señales a través de receptores relacionados con TrkC llamados TrkB . [14]
- Finalmente, NT-3 también se une a un segundo tipo de receptor además de los receptores Trk, llamado LNGFR (por "receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad").
Receptores de alta afinidad
TrkC es un receptor de tirosina quinasa (lo que significa que media sus acciones al provocar la adición de moléculas de fosfato en ciertas tirosinas en la célula, activando la señalización celular ).
Como se mencionó anteriormente, existen otros receptores Trk relacionados, TrkA y TrkB . También como se mencionó, existen otros factores neurotróficos relacionados estructuralmente con NT-3:
- NGF (para "factor de crecimiento nervioso")
- BDNF (para "factor neurotrófico derivado del cerebro")
- NT-4 (para "Neurotrofina-4")
Mientras que TrkB media los efectos de BDNF, NT-4 y NT-3, TrkA se une y es activado por NGF , y TrkC se une y es activado solo por NT-3.
Receptores de baja afinidad
El otro receptor NT-3, el LNGFR , desempeña un papel algo menos claro. Algunos investigadores han demostrado que el LNGFR se une y sirve como "sumidero" de neurotrofinas.
La estructura cristalina de NT-3 muestra que NT-3 forma un homodímero central alrededor del cual se unen simétricamente dos moléculas de p75 LNGFR glicosiladas . La unión simétrica tiene lugar a lo largo de las interfaces NT-3, lo que da como resultado un grupo ligando-receptor 2:2 en el centro. [15]
Por lo tanto, las células que expresan tanto el receptor LNGFR como el Trk podrían tener una mayor actividad, ya que tienen una mayor "microconcentración" de la neurotrofina.
Sin embargo, también se ha demostrado que el LNGFR puede indicarle a una célula que muera mediante apoptosis ; por lo tanto, las células que expresan el LNGFR en ausencia de receptores Trk pueden morir en lugar de vivir en presencia de una neurotrofina.
Ver también
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000185652 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000049107 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Maisonpierre PC, Le Beau MM, Espinosa R III, Ip NY, Belluscio L, de la Monte SM, Squinto S, Furth ME, Yancopoulos GD (octubre de 1991). "Factor neurotrófico derivado del cerebro humano y de rata y neurotrofina-3: estructuras genéticas, distribuciones y localizaciones cromosómicas". Genómica . 10 (3): 558–68. doi :10.1016/0888-7543(91)90436-I. PMID 1889806.
- ^ "Entrez Gene: neurotrofina 3 NTF3".
- ^ Maisonpierre P, Belluscio L, Squinto S, Ip N, Furth M, Lindsay R, Yancopoulos G (1990). "Neurotrofina-3: un factor neurotrófico relacionado con NGF y BDNF". Ciencia . 247 (4949 parte 1): 1446–51. Código Bib : 1990 Ciencia... 247.1446M. doi : 10.1126/ciencia.2321006. PMID 2321006. S2CID 37763746.
- ^ Glass DJ, Nye SH, Hantzopoulos P, Macchi MJ, Squinto SP, Goldfarb M, Yancopoulos GD (julio de 1991). "TrkB media la supervivencia y proliferación dependiente de BDNF / NT-3 en fibroblastos que carecen del receptor de NGF de baja afinidad". Celúla . 66 (2): 405–413. doi :10.1016/0092-8674(91)90629-d. PMID 1649703. S2CID 43626580.
- ^ Ip NY, Stitt TN, Tapley P, Klein R, Glass DJ, Fandl J, Greene LA, Barbacid M, Yancopoulos GD (febrero de 1993). "Similitudes y diferencias en la forma en que las neurotrofinas interactúan con los receptores Trk en células neuronales y no neuronales". Neurona . 10 (2): 137-149. doi :10.1016/0896-6273(93)90306-c. PMID 7679912. S2CID 46072027.
- ^ Tessarollo L, Vogel K, Palko M, Reid S, Parada L (1994). "La mutación dirigida en el gen de la neurotrofina-3 provoca la pérdida de neuronas sensoriales musculares". Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 91 (25): 11844–8. Código bibliográfico : 1994PNAS...9111844T. doi : 10.1073/pnas.91.25.11844 . PMC 45332 . PMID 7991545.
- ^ Klein R, Silos-Santiago I, Smeyne R, Lira S, Brambilla R, Bryant S, Zhang L, Snider W, Barbacid M (1994). "La alteración del gen trkC del receptor de neurotrofina-3 elimina las aferencias musculares y provoca movimientos anormales". Naturaleza . 368 (6468): 249–51. Código Bib :1994Natur.368..249K. doi :10.1038/368249a0. PMID 8145824. S2CID 4328770.
- ^ Lamballe F, Klein R, Barbacid M (1991). "trkC, un nuevo miembro de la familia trk de tirosina proteína quinasas, es un receptor de neurotrofina-3". Celúla . 66 (5): 967–79. doi :10.1016/0092-8674(91)90442-2. PMID 1653651. S2CID 23448391.
- ^ Tessarollo L, Tsoulfas P, Martin-Zanca D, Gilbert D, Jenkins N, Copeland N, Parada L (1993). "trkC, un receptor de neurotrofina-3, se expresa ampliamente en el sistema nervioso en desarrollo y en tejidos no neuronales". Desarrollo . 118 (2): 463–75. doi :10.1242/dev.118.2.463. PMID 8223273.
- ^ Glass DJ, Nye SH, Hantzopoulos P, Macchi MJ, Squinto SP, Goldfarb M, Yancopoulos GD (julio de 1991). "TrkB media la supervivencia y proliferación dependiente de BDNF / NT-3 en fibroblastos que carecen del receptor de NGF de baja afinidad". Celúla . 66 (2): 405–413. doi :10.1016/0092-8674(91)90629-d. PMID 1649703. S2CID 43626580.
- ^ Gong Y, Cao P, Yu HJ, Jiang T (agosto de 2008). "Estructura cristalina del complejo simétrico neurotrofina-3 y p75NTR". Naturaleza . 454 (7205): 789–93. Código Bib :2008Natur.454..789G. doi : 10.1038/naturaleza07089. PMID 18596692. S2CID 4333271.
Otras lecturas
- Kalcheim C, Carmeli C, Rosenthal A (1992). "La neurotrofina 3 es un mitógeno para células cultivadas de la cresta neural". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 89 (5): 1661–5. Código bibliográfico : 1992PNAS...89.1661K. doi : 10.1073/pnas.89.5.1661 . PMC 48512 . PMID 1542658.
- Ozcelik T, Rosenthal A, Francke U (1991). "Mapeo cromosómico del factor neurotrófico derivado del cerebro y genes de neurotrofina-3 en hombre y ratón". Genómica . 10 (3): 569–75. doi :10.1016/0888-7543(91)90437-J. PMID 1889807.
- Jones KR, Reichardt LF (1990). "Clonación molecular de un gen humano que es miembro de la familia de factores de crecimiento nervioso". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 87 (20): 8060–4. Código bibliográfico : 1990PNAS...87.8060J. doi : 10.1073/pnas.87.20.8060 . PMC 54892 . PMID 2236018.
- Rosenthal A, Goeddel DV, Nguyen T, et al. (1990). "Estructura primaria y actividad biológica de un nuevo factor neurotrófico humano". Neurona . 4 (5): 767–73. doi :10.1016/0896-6273(90)90203-R. PMID 2344409. S2CID 30148948.
- Kaisho Y, Yoshimura K, Nakahama K (1990). "Clonación y expresión de un ADNc que codifica un nuevo factor neurotrófico humano". FEBS Lett . 266 (1–2): 187–91. doi : 10.1016/0014-5793(90)81536-W . PMID 2365067. S2CID 7645464.
- Ernfors P, Lee KF, Kucera J, Jaenisch R (1994). "La falta de neurotrofina-3 provoca deficiencias en el sistema nervioso periférico y pérdida de aferencias propioceptivas de las extremidades". Celúla . 77 (4): 503–12. doi :10.1016/0092-8674(94)90213-5. PMID 7514502. S2CID 9072110.
- Robinson RC, Radziejewski C, Stuart DI, Jones EY (1995). "Estructura del factor neurotrófico derivado del cerebro / heterodímero de neurotrofina 3". Bioquímica . 34 (13): 4139–46. doi :10.1021/bi00013a001. PMID 7703225.
- Hattori M, Nanko S (1995). "Asociación de la variante del gen neurotrofina-3 con formas graves de esquizofrenia". Bioquímica. Biofísica. Res. Comunitario . 209 (2): 513–8. doi :10.1006/bbrc.1995.1531. PMID 7733919.
- Tessarollo L, Vogel KS, Palko ME, et al. (1995). "La mutación dirigida en el gen de la neurotrofina-3 provoca la pérdida de neuronas sensoriales musculares". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 91 (25): 11844–8. Código bibliográfico : 1994PNAS...9111844T. doi : 10.1073/pnas.91.25.11844 . PMC 45332 . PMID 7991545.
- Rydén M, Ibáñez CF (1996). "Unión de neurotrofina-3 a p75LNGFR, TrkA y TrkB mediada por un único epítopo funcional distinto del reconocido por trkC". J. Biol. química . 271 (10): 5623–7. doi : 10.1074/jbc.271.10.5623 . PMID 8621424.
- Hui JO, Le J, Katta V, et al. (1996). "Neurotrofina-3 humana: un método de mapeo de péptidos de un solo paso y caracterización completa de disulfuro de la proteína recombinante". J. Química de proteínas . 15 (4): 351–8. doi :10.1007/BF01886861. PMID 8819011. S2CID 34957071.
- Donovan MJ, Hahn R, Tessarollo L, Hempstead BL (1996). "Identificación de una función no neuronal esencial de la neurotrofina 3 en el desarrollo cardíaco de los mamíferos". Nat. Genet . 14 (2): 210–3. doi :10.1038/ng1096-210. PMID 8841198. S2CID 9259115.
- Arinami T, Takekoshi K, Itokawa M, et al. (1996). "No encontrar asociaciones del polimorfismo de repetición de CA en el primer intrón y el polimorfismo Gly-63/Glu-63 del gen de la neurotrofina-3 con la esquizofrenia". Psiquiatra. Genet . 6 (1): 13–5. doi :10.1097/00041444-199621000-00003. PMID 8925252. S2CID 42610869.
- Urfer R, Tsoulfas P, O'Connell L, et al. (1998). "Mapeo de alta resolución del sitio de unión de TrkA para el factor de crecimiento nervioso y TrkC para la neurotrofina-3 en el segundo dominio similar a una inmunoglobulina de los receptores Trk". J. Biol. química . 273 (10): 5829–40. doi : 10.1074/jbc.273.10.5829 . PMID 9488719.
- Suenaga M, Ohmae H, Tsuji S, et al. (1998). "Renaturalización de neurotrofina-3 humana recombinante a partir de cuerpos de inclusión utilizando un agente supresor de agregación". Biotecnología. Aplica. Bioquímica . 28 (2): 119–24. doi :10.1111/j.1470-8744.1998.tb00521.x. PMID 9756741. S2CID 45466609.
- Hochhaus F, Koehne P, Schäper C, et al. (2003). "Niveles elevados del factor de crecimiento nervioso y neurotrofina-3 en el líquido cefalorraquídeo de niños con hidrocefalia". Pediatría BMC . 1 : 2. doi : 10.1186/1471-2431-1-2 . PMC 57003 . PMID 11580868.
- Kobayashi H, Gleich GJ, Butterfield JH, Kita H (2002). "Los eosinófilos humanos producen neurotrofinas y secretan factor de crecimiento nervioso ante estímulos inmunológicos". Sangre . 99 (6): 2214–20. doi : 10.1182/sangre.V99.6.2214 . PMID 11877300.
- Hattori M, Kunugi H, Akahane A, et al. (2002). "Nuevos polimorfismos en la región promotora del gen de la neurotrofina-3 y sus asociaciones con la esquizofrenia". Soy. J. Med. Genet . 114 (3): 304–9. doi :10.1002/ajmg.10248. PMID 11920853.