La neuroquinina A ( NKA ), anteriormente conocida como sustancia K, es un péptido neurológicamente activo traducido del gen de la preprotaquiquinina. [2] La neuroquinina A tiene muchos efectos excitatorios en los sistemas nerviosos de los mamíferos y también influye en las respuestas inflamatorias y al dolor de los mamíferos. [3]
La neuroquinina A (formalmente conocida como sustancia K) es un miembro de la familia de neurotransmisores taquiquinina . Las taquiquininas contribuyen de manera importante al procesamiento nociceptivo , la saciedad y la contracción del músculo liso. Se sabe que las taquiquininas son neurotransmisores altamente excitatorios en los principales sistemas neuronales centrales. [3] La neuroquinina A es ubicua en los sistemas nerviosos central y periférico de los mamíferos y parece estar involucrada en las reacciones al dolor y las respuestas inflamatorias. Se produce a partir del mismo gen de preprotaquiquinina A que la sustancia neuropeptídica P. Tanto la sustancia P como la neuroquinina A están codificadas por el mismo ARNm, que cuando se empalma alternativamente puede traducirse en cualquiera de los dos compuestos. [2] Tiene varias funciones en el cuerpo de los humanos y otros animales, específicamente la estimulación del músculo liso extravascular, la vasodilatación, la acción hipertensiva, la activación del sistema inmunológico y el manejo del dolor. La secuencia de aminoácidos deducida de la neuroquinina A es la siguiente: [4]
con amidación en el extremo C.
Modificado de: Sun J, Ramnath RD, Tamizhselvi R, Bhatia M."La neuroquinina A se une al receptor de neuroquinina-1 para inducir la expresión génica dependiente de NF-kappaB en macrófagos murinos: implicaciones de las vías ERK1/2 y PI 3-quinasa/Akt". Am J Physiol Cell Physiol. 2008 Sep;295(3):C679-91
Al igual que la sustancia P [SP], la neuroquinina A está presente en las neuronas excitadoras y las células secretoras del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal . [5] Además, la neuroquinina A SP se encuentra en el sistema neurosensorial y modula una amplia gama de procesos inflamatorios y de reparación tisular [1]. En varios tejidos, como la piel, la liberación de taquiquininas bioactivas por las fibras nerviosas sensoriales C, que se extienden desde los ganglios de la raíz dorsal hasta la epidermis, influyen directamente en la actividad de los queratinocitos . [6] La inflamación, la curación de tejidos y la proliferación celular se han relacionado con la liberación de SP y neuroquinina A en los tejidos circundantes.
La sobreestimulación del sistema del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y la secreción elevada de la hormona liberadora de corticotropina del hipotálamo se han estudiado en muchas manifestaciones clínicas de la depresión patológica. [5] Los estudios han demostrado que la activación inducida por el estrés del sistema del lóbulo prefrontal noradrenérgico puede estar bajo el control tanto de la hormona liberadora de corticotropina liberada endógenamente como de la SP y la neuroquinina A. Este estudio vincula directamente la secreción de neuroquinina A y SP con ciertas formas de depresión caracterizadas por la hipótesis del receptor de corticoides de la depresión. [7]
Las respuestas inflamatorias dentro del sistema nervioso central (SNC) son a menudo el resultado de una lesión traumática o la exposición a agentes infecciosos. [8] La inflamación proporciona una respuesta inmunitaria protectora a tales tensiones que también pueden dar lugar a un daño progresivo al SNC. Hay evidencia significativa que indica que las taquiquininas son un componente principal de la respuesta inflamatoria neuronal en los tejidos periféricos, así como en el SNC. [8] La capacidad de regular la secreción de taquiquininas representa un mecanismo importante para diseñar fármacos potencialmente útiles para tratar la inflamación. La neuroquinina A se ha asociado con las quimiocinas interleucina-1 e interleucina-6 , ambas muy implicadas en el proceso inflamatorio durante las infecciones. [8]
El tejido neuronal puede resultar gravemente dañado por traumatismos físicos o por estrés intracelular, tanto crónico como agudo. Cualquiera de estos escenarios puede dar lugar a una sobrecarga de calcio, degradación de proteínas, respuesta de proteína desplegada o acumulación de daño en el ADN. [8] Las respuestas celulares endógenas se activan dentro del tejido nervioso en respuesta al daño con el fin de proteger la integridad celular, proteica y de los ácidos nucleicos. Existe una gran variedad de mecanismos de señalización neuroprotectores que pueden manipularse mediante fármacos para reducir el daño causado por el daño celular en las neuronas. Por tanto, las taquiquininas tienen una serie de funciones fisiológicas neuroprotectoras en las enfermedades médicas [8].
El sistema inmunológico es un sistema altamente integrado que recibe información de muchas fuentes, como sitios de lesión, nociceptores y glóbulos blancos. Por lo tanto, las señales químicas son un componente importante de la señalización paracrina, autocrina y endocrina. Se ha demostrado que la neuroquinina A es un potente quimioatrayente para las células T, lo que aumenta la migración hacia los tejidos infectados. [9] Esta migración es necesaria para la actividad de búsqueda de patógenos de las células T. Algunas quimiocinas desencadenan la adhesión intravascular de las células T, mientras que otras dirigen la migración de leucocitos hacia y dentro del espacio extravascular. Dado que los linfocitos deben estar ubicados correctamente para interactuar con otras células, el patrón de receptores de quimiocinas y el tipo y la distribución de quimiocinas en los tejidos influyen de manera crítica en las respuestas inmunológicas. [10] El mecanismo molecular detrás del papel de la neuroquinina como quimioatrayente actualmente no está claro.
La neuroquinina A tiene un efecto inhibidor sobre la formación de células mieloides y parece estar involucrada en un receptor específico ya que el efecto puede ser completamente abolido por un antagonista selectivo del receptor NK-2. [9] El efecto inhibidor de la neuroquinina A es contrarrestado por el efecto excitador de un compuesto estructuralmente similar: la sustancia P. [ 9] Los efectos opuestos sobre la mielogénesis por la sustancia P y la neuroquinina A pueden representar un mecanismo de retroalimentación importante para el mantenimiento de la homeostasis.
La unión de la neuroquinina A al NKR-2 produce broncoconstricción, producción de moco en los pulmones y proceso de inflamación neurogénica. [11] Esta liberación se propaga a través de la estimulación de los nervios e-NANC en el epitelio bronquial mediante un mecanismo de reflejo axónico.
Se ha demostrado que la neuroquinina contribuye tanto a la bradicardia como a los infartos de miocardio a través de la activación de los receptores NK2. [12] La doble función sensoriomotora de las neuronas aferentes que contienen neuroquinina A es un componente del sistema nervioso intracardíaco. [13] Los procesos varicosos de los nervios que contienen taquiquinina son abundantes en las arterias coronarias y en los ganglios cardíacos. Las diversas respuestas que se desencadenan por las taquiquininas liberadas localmente producen efectos beneficiosos como la modulación de la transmisión ganglionar. [13] Sin embargo, también es posible que la estimulación excesiva de las aferencias cardíacas y la liberación de taquiquininas, durante condiciones patológicas como el infarto de miocardio, puedan contribuir a ciertas patologías humanas. [13]
Las taquiquininas se unen selectivamente a los receptores acoplados a la proteína G TACR1 (NK1R), TACR2 (NK2R) y TACR3 (NK3R) y los activan. [5] La neuroquinina A se une al receptor acoplado a la proteína G, aumentando en última instancia la liberación de segundos mensajeros de calcio y fosfato de inositol. [14] Cada receptor demuestra una afinidad específica por la neuroquinina A o los péptidos de la sustancia P. Sin embargo, ambos péptidos pueden actuar como agonistas completos en cualquiera de los receptores, aunque su potencia disminuye cuando no están unidos a su receptor específico. [8]
Los receptores NK-2 se expresan predominantemente en el SNC. Las redes implicadas en el procesamiento emocional, como la corteza prefrontal, la corteza cingulada y la amígdala, muestran la mayor concentración de receptores NK-2. [15] [16] Se ha teorizado que los antagonistas del receptor NK-2 tienen beneficios antidepresivos y actualmente se encuentran en ensayos clínicos. [15] Como consecuencia de su capacidad para estimular el músculo liso intestinal, se considera que la NKA es específicamente activa en la regulación de la motilidad intestinal por su acción sobre los receptores NK2. [17]
Se ha demostrado que el MEN 11420 es un antagonista potente, selectivo y competitivo de los receptores de taquiquinina NK2, tanto en modelos animales como humanos. En modelos animales in vivo, el MEN 11420 produce un bloqueo efectivo y duradero de los receptores NK2 expresados en el músculo liso del tracto intestinal, genitourinario y respiratorio. [17]
La neuroquinina A fue aislada de la médula espinal porcina en 1983 por von Euler y Gaddum. [18]
Las taquiquininas son un grupo estructuralmente relacionado de neuropéptidos que comparten la secuencia C-terminal Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 . [5] La secuencia de aminoácidos de la sustancia P y la neuroquinina A está bien conservada en las especies de mamíferos. [8] La estructura de la neuroquinina A de mamíferos se obtuvo utilizando espectropolarimetría de CD y RMN de protones 2D. [1] El análisis mostró que en agua, el péptido adopta una conformación extendida mientras que en presencia de micelas (un sistema de membrana celular modelo ), se induce una conformación helicoidal alfa en el núcleo central (Asp4-Met10). [1]
Los genes de la pre-protaquiquinina-1 y la pre-protaquiquinina-2 en ratones codifican cuatro péptidos muy distintos con funciones fisiológicas variables. [5] El empalme alternativo del gen de la pre-protaquiquinina-1 da lugar a cuatro precursores peptídicos diferentes ( alfa tac1, beta tac1, delta tac1 y gamma tac1), que se procesan posteriormente en varios péptidos relacionados, entre ellos la neuroquinina A y la sustancia P. [5] Los precursores alfa tac1 y beta tac1 codifican la síntesis tanto de la sustancia P como de la neuroquinina A. [5]
Modificado de: Nakanishi, Shigetada. "Mecanismos moleculares de la comunicación intercelular en los sistemas hormonal y neuronal". IUBMB Life 58.5/6 (2006): 349-357
Los ratones pre-protaquiquinina-1 -/- muestran una fertilidad y patrones de comportamiento normales (socialización entre compañeros de camada y crianza de las crías), pero tienen una sensación reducida de ansiedad cuando se sienten amenazados, en comparación con los ratones de tipo salvaje y otros modelos de depresión en ratones. [5]
Las concentraciones circulantes de neuroquinina A son un indicador independiente de mal pronóstico en ciertos tipos de cáncer, como los carcinoides. [19] Los pacientes que presentaban concentraciones plasmáticas de neuroquinina A de >50 pmol/L mostraron una peor tasa de supervivencia a los 3 años que los pacientes que presentaban concentraciones de neuroquinina A de menos de 50 pmol/L. [19] Este tipo de estudios muestran que medir los niveles de taquiquinina en pacientes humanos puede tener relevancia clínica.
Los pacientes con enfermedad carcinoide del intestino medio (MGC) comúnmente reciben una prueba de neuroquinina A para determinar la progresión de su enfermedad. La enfermedad carcinoide del intestino medio es una enfermedad poco común con tasas de incidencia de aproximadamente 1,4 por 100.000 habitantes por año. [19] La MGC tiene una progresión de la enfermedad impredecible según el paciente, los síntomas y la progresión varían de rápidos y agresivos a crónicos. [19] El tratamiento es difícil debido a los diferentes grados de gravedad, por lo que evaluar la extensión de la enfermedad es extremadamente importante para un tratamiento efectivo.
El bloqueo de la señalización de neuropéptidos se ha convertido en un nuevo objetivo terapéutico para la supresión de la constricción bronquial en pacientes con asma. [11]
La broncoconstricción es uno de los efectos más destacados y ampliamente estudiados causados por las taquiquininas. Las taquiquininas tienen numerosos efectos en los sistemas respiratorios, especialmente en pacientes con asma que son más sensibles a la administración de taquiquininas. [20] A través de estudios con vías respiratorias humanas, los investigadores han examinado el papel que desempeñan las taquiquininas en la broncoconstricción, más notablemente a través del receptor NK2, aunque la regulación de los receptores NK2 parece estar mediada por la actividad de los receptores NK1 que liberan un mecanismo de inhibición complicado. [20] La administración de DNK333 (un antagonista dual del receptor de taquiquininas NK1/NK2) ha demostrado una actividad protectora contra la broncoconstricción inducida por neuroquinina A. [20]
La neuroquinina A está involucrada en muchos trastornos neurológicos inducidos por estrés, como la depresión, la esquizofrenia y la epilepsia. [15]
Los trastornos afectivos se caracterizan por una alteración frecuente y fluctuante del estado de ánimo, que afecta a los pensamientos, emociones y conductas del paciente. Los trastornos afectivos incluyen depresión, ansiedad y trastorno bipolar. [8] Se han utilizado varios enfoques para estudiar el papel que desempeña la neuroquinina A en la manifestación y continuación de los trastornos afectivos humanos. [8] La medición de los niveles séricos de péptidos en pacientes deprimidos, así como en pacientes ansiosos, mostró niveles plasmáticos más altos de taquiquininas que sus contrapartes con baja ansiedad. [8] Además de los estudios de los niveles plasmáticos de TK, los niveles de neuroquinina A en el líquido cefalorraquídeo (LCR) también se han correlacionado directamente con la depresión. [8] En estados de depresión, la inmunorreactividad de la neuroquinina aumenta en la corteza frontal y disminuye en el cuerpo estriado. No se encontró que estos niveles de péptidos se normalizaran con el tratamiento con litio en ratones. [15] Se han encontrado niveles elevados de taquiquininas en el LCR en pacientes con síndrome de fibromialgia, un trastorno que está fuertemente correlacionado con la depresión en pacientes humanos. Los ligandos de taquiquinina se han estudiado ampliamente y se ha determinado que están vinculados funcionalmente al control de los fenotipos afectivos de una manera fisiológica compleja.
La epilepsia es una amplia categoría de trastornos con distintos tipos de gravedad y síntomas presentados. Se ha determinado experimentalmente que las neuroquininas son posibles predictores de la generación de ciertas formas de epilepsia. [8] Experimentalmente, cuando se inyecta sustancia P en el hipocampo de ratas, reduce significativamente el umbral de inicio de las convulsiones inducidas de manera dependiente de la dosis. [8] Por lo tanto, los datos experimentales han indicado un papel proconvulsivo para el gen de la preprotaquiquinina-1 y, por lo tanto, para la sustancia P y la neuroquinina A.