La neuropatía sensorial y autónoma hereditaria ( HSAN ) o neuropatía sensorial hereditaria ( HSN ) es una afección que se utiliza para describir cualquiera de los tipos de esta enfermedad [1] que inhibe la sensación.
Son menos comunes que la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth . [2]
Se han descrito ocho entidades clínicas diferentes bajo neuropatías sensoriales y autonómicas hereditarias, todas caracterizadas por una pérdida progresiva de función que afecta predominantemente a los nervios sensoriales periféricos . Se ha estimado que su incidencia es de aproximadamente 1 en 250.000.
La neuropatía sensorial hereditaria tipo 1 es una afección caracterizada por anomalías nerviosas en las piernas y los pies (neuropatía periférica). Muchas personas con esta afección sienten hormigueo, debilidad y una capacidad reducida para sentir dolor y sentir calor y frío. Algunas personas afectadas no pierden la sensibilidad, sino que sienten dolores punzantes en las piernas y los pies. A medida que avanza el trastorno, las anomalías sensoriales pueden afectar las manos, los brazos, los hombros y el abdomen. Las personas afectadas también pueden experimentar atrofia muscular y debilidad a medida que envejecen, pero esto varía mucho dentro de las familias.
Las personas afectadas suelen tener llagas abiertas (úlceras) en los pies o las manos o infecciones del tejido blando de las yemas de los dedos (panadizos) que tardan en sanar. Debido a que las personas afectadas no pueden sentir el dolor de estas llagas, es posible que no busquen tratamiento de inmediato. Sin tratamiento, las úlceras pueden infectarse y requerir la amputación del área circundante.
Aunque en raras ocasiones, las personas con neuropatía sensorial hereditaria tipo 1 pueden desarrollar pérdida de audición causada por anomalías del oído interno (pérdida de audición neurosensorial).
Los signos y síntomas de la neuropatía sensorial hereditaria tipo 1 suelen aparecer durante la adolescencia o los veinte años. Si bien las características de este trastorno tienden a empeorar con el tiempo, las personas afectadas tienen una esperanza de vida normal si los signos y síntomas se tratan adecuadamente.
El tipo 1 es la forma más común entre los 5 tipos de HSAN. Sus nombres históricos incluyen mal perforant du pied , neuropatía ulcero-mutilante, úlceras perforantes hereditarias, trofoneurosis familiar, siringomielia familiar, neuropatía radicular sensorial hereditaria, entre otros. [3] Este tipo incluye una enfermedad popular, el síndrome de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B (HMSN 2B). [3] que también se denomina HSAN subtipo 1C.
El tipo 1 se hereda como un rasgo autosómico dominante . La enfermedad suele comenzar durante la adolescencia temprana o la edad adulta. La enfermedad se caracteriza por la pérdida de la sensación de dolor principalmente en las partes distales de los miembros inferiores; es decir, en las partes de las piernas más alejadas del centro del cuerpo. Dado que las personas afectadas no pueden sentir dolor, es posible que las lesiones menores en esta zona no se reconozcan inmediatamente y se conviertan en ulceraciones extensas. Una vez que se produce la infección, pueden surgir más complicaciones, como la destrucción progresiva de los huesos subyacentes, que pueden requerir una amputación. En casos raros, la enfermedad se acompaña de sordera nerviosa y atrofia muscular. La alteración autonómica, si está presente, aparece como anhidrosis , una anomalía de la sudoración. Los exámenes de la estructura y función nerviosa mostraron signos de degeneración neuronal, como una marcada reducción en el número de fibras mielinizadas y pérdida axonal. Las neuronas sensoriales pierden la capacidad de transmitir señales, mientras que las neuronas motoras tienen una capacidad reducida para transmitir señales. [3]
Genes relacionados con la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 1 :
Las mutaciones en el gen SPTLC1 causan neuropatía sensorial hereditaria tipo 1. El gen SPTLC1 proporciona instrucciones para producir una parte (subunidad) de una enzima llamada serina palmitoiltransferasa (SPT). La enzima SPT participa en la producción de ciertas grasas llamadas esfingolípidos. Los esfingolípidos son componentes importantes de las membranas celulares y desempeñan un papel en muchas funciones celulares.
Las mutaciones del gen SPTLC1 reducen la cantidad de subunidad SPTLC1 que se produce y dan como resultado una enzima SPT con función disminuida. La falta de enzima SPT funcional provoca una disminución en la producción de esfingolípidos y una acumulación dañina de ciertos subproductos. Los esfingolípidos se encuentran en la mielina, que es la cubierta que protege los nervios y promueve la transmisión eficiente de los impulsos nerviosos. Una disminución de los esfingolípidos altera la formación de mielina, lo que hace que las células nerviosas se vuelvan menos eficientes y finalmente mueran. Cuando no se producen esfingolípidos, la acumulación de subproductos tóxicos también puede provocar la muerte de las células nerviosas. Esta destrucción gradual de las células nerviosas produce pérdida de sensación y debilidad muscular en personas con neuropatía sensorial hereditaria tipo 1.
La neuropatía sensorial y autónoma hereditaria tipo II (HSAN2) es una afección que afecta principalmente a las células nerviosas sensoriales (neuronas sensoriales) que transmiten información sobre sensaciones como el dolor, la temperatura y el tacto. Estas sensaciones se ven afectadas en personas con HSAN2. En algunas personas afectadas, la afección también puede causar anomalías leves del sistema nervioso autónomo, que controla funciones corporales involuntarias como la frecuencia cardíaca, la digestión y la respiración. Los signos y síntomas de HSAN2 suelen comenzar en la infancia o la primera infancia.
El primer signo de HSAN2 suele ser el entumecimiento de manos y pies. Poco después, las personas afectadas pierden la capacidad de sentir dolor o sentir calor y frío. Las personas con HSAN2 suelen desarrollar llagas abiertas (úlceras) en las manos y los pies. Debido a que las personas afectadas no pueden sentir el dolor de estas llagas, es posible que no busquen tratamiento de inmediato. Sin tratamiento, las úlceras pueden infectarse y provocar la amputación del área afectada. La autolesión involuntaria es común en personas con HSAN2, generalmente al morderse la lengua, los labios o los dedos. Estas lesiones pueden provocar la amputación espontánea de las zonas afectadas. Las personas afectadas suelen sufrir lesiones y fracturas en las manos, los pies, las extremidades y las articulaciones que no se tratan debido a la incapacidad de sentir dolor. Las lesiones repetidas pueden provocar una afección llamada articulaciones de Charcot, en la que se destruyen los huesos y el tejido que rodean las articulaciones.
Los efectos de HSAN2 sobre el sistema nervioso autónomo son más variables. Algunos bebés con HSAN2 tienen problemas para succionar, lo que les dificulta comer. Las personas con HSAN2 pueden experimentar episodios en los que la respiración se vuelve más lenta o se detiene por períodos cortos (apnea); problemas digestivos como el reflujo de los ácidos del estómago hacia el esófago (reflujo gastroesofágico); o parpadeo lento o reflejos nauseosos. Las personas afectadas también pueden tener reflejos tendinosos profundos débiles, como el reflejo que se prueba cuando un médico golpea la rodilla con un martillo.
Algunas personas con HSAN2 experimentan una disminución del sentido del gusto debido a la pérdida de un tipo de papila gustativa en la punta de la lengua llamada papila fungiforme lingual.
El tipo 2, neuropatía sensorial congénita (también conocida históricamente como enfermedad de Morvan [4] ), se caracteriza por la aparición de síntomas en la primera infancia o niñez. Las extremidades superiores e inferiores se ven afectadas con ulceraciones crónicas y múltiples lesiones en dedos y pies. La sensación de dolor se ve afectada predominantemente y los reflejos tendinosos profundos están reducidos. La autoamputación de las falanges distales es común y también lo es la degeneración neuropática de la articulación. La NCV muestra potenciales de acción de los nervios sensoriales reducidos o ausentes y la biopsia del nervio muestra una pérdida total de fibras mielinizadas y un número reducido de fibras amielínicas. Se hereda como una condición autosómica recesiva.
Genes relacionados con la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 2 :
Hay dos tipos de HSAN2, llamados HSAN2A y HSAN2B, cada uno causado por mutaciones en un gen diferente. HSAN2A es causada por mutaciones en el gen WNK1 y HSAN2B es causada por mutaciones en el gen RETREG1 (FAM134B). Aunque intervienen dos genes diferentes, los signos y síntomas de HSAN2A y HSAN2B son los mismos.
El gen WNK1 proporciona instrucciones para producir múltiples versiones (isoformas) de la proteína WNK1. HSAN2A es causada por mutaciones que afectan una isoforma particular llamada proteína WNK1/HSN2. Esta proteína se encuentra en las células del sistema nervioso, incluidas las células nerviosas que transmiten las sensaciones de dolor, temperatura y tacto (neuronas sensoriales). Las mutaciones implicadas en HSAN2A dan como resultado una proteína WNK1/HSN2 anormalmente corta. Aunque se desconoce la función de esta proteína, es probable que la versión anormalmente corta no pueda funcionar correctamente. Las personas con HSAN2A tienen una reducción en la cantidad de neuronas sensoriales; sin embargo, no está claro el papel que desempeñan las mutaciones WNK1/HSN2 en esa pérdida.
HSAN2B es causado por mutaciones en el gen RETREG1. Estas mutaciones pueden dar lugar a una proteína anormalmente corta y no funcional. La proteína RETREG1 se encuentra en las neuronas sensoriales y autónomas. Interviene en la supervivencia de las neuronas, particularmente las que transmiten señales de dolor, que se denominan neuronas nociceptivas. Cuando la proteína RETREG1 no funciona, las neuronas mueren mediante un proceso de autodestrucción llamado apoptosis.
La pérdida de neuronas conduce a la incapacidad de sentir dolor, temperatura y sensaciones táctiles y al deterioro del sistema nervioso autónomo observado en personas con HSAN2.
La disautonomía familiar es un trastorno genético que afecta el desarrollo y la supervivencia de determinadas células nerviosas. El trastorno altera las células del sistema nervioso autónomo, que controla acciones involuntarias como la digestión, la respiración, la producción de lágrimas y la regulación de la presión arterial y la temperatura corporal. También afecta al sistema nervioso sensorial, que controla las actividades relacionadas con los sentidos, como el gusto y la percepción del dolor, el calor y el frío. La disautonomía familiar también se llama neuropatía sensorial y autonómica hereditaria, tipo III.
Los problemas relacionados con este trastorno aparecen por primera vez durante la infancia. Los primeros signos y síntomas incluyen tono muscular deficiente (hipotonía), dificultades para alimentarse, crecimiento deficiente, falta de lágrimas, infecciones pulmonares frecuentes y dificultad para mantener la temperatura corporal. Los bebés mayores y los niños pequeños con disautonomía familiar pueden contener la respiración durante períodos prolongados, lo que puede provocar una apariencia azulada de la piel o los labios (cianosis) o desmayos. Este comportamiento de contener la respiración suele desaparecer a los 6 años. Los hitos del desarrollo, como caminar y hablar, suelen retrasarse, aunque algunos individuos afectados no muestran signos de retraso en el desarrollo.
Los signos y síntomas adicionales en niños en edad escolar incluyen enuresis, episodios de vómitos, sensibilidad reducida a los cambios de temperatura y dolor, falta de equilibrio, curvatura anormal de la columna (escoliosis), mala calidad de los huesos y mayor riesgo de fracturas óseas, y problemas de riñón y problemas del corazón. Los individuos afectados también tienen una mala regulación de la presión arterial. Pueden experimentar una caída brusca de la presión arterial al ponerse de pie (hipotensión ortostática), lo que puede provocar mareos, visión borrosa o desmayos. También pueden tener episodios de presión arterial alta cuando están nerviosos o excitados, o durante episodios de vómitos. Aproximadamente un tercio de los niños con disautonomía familiar tienen problemas de aprendizaje, como una capacidad de atención corta, que requieren clases de educación especial. En la edad adulta, las personas afectadas suelen tener dificultades cada vez mayores para mantener el equilibrio y caminar sin ayuda. Otros problemas que pueden aparecer en la adolescencia o la edad adulta temprana incluyen daño pulmonar debido a infecciones repetidas, deterioro de la función renal y empeoramiento de la visión debido a la reducción del tamaño (atrofia) de los nervios ópticos, que transportan información desde los ojos al cerebro.
El tipo 3, disautonomía familiar (DF) o síndrome de Riley-Day, es un trastorno autosómico recesivo que se observa predominantemente en judíos de ascendencia de Europa del Este. Los pacientes presentan alteraciones sensoriales y autonómicas. Los recién nacidos tienen un reflejo de succión débil o ausente, hipotonía e hipotermia. En la primera infancia se observan retrasos en el desarrollo físico, mala temperatura y falta de coordinación motora. Otras características incluyen lágrimas reducidas o ausentes, reflejos tendinosos profundos deprimidos, reflejo corneal ausente, hipotensión postural y relativa indiferencia al dolor. La escoliosis es frecuente. La inteligencia sigue siendo normal. Muchos pacientes mueren en la infancia y la niñez. Se observa falta de inflamación con histamina intradérmica. La histopatología del nervio periférico muestra un número reducido de axones mielinizados y no mielinizados. Las terminaciones de catecolaminas están ausentes.
Genes relacionados con la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 3 :
Las mutaciones en el gen IKBKAP causan disautonomía familiar.
El gen IKBKAP proporciona instrucciones para producir una proteína llamada proteína asociada al complejo IKK (IKAP). Esta proteína se encuentra en una variedad de células de todo el cuerpo, incluidas las células cerebrales.
Casi todos los individuos con disautonomía familiar tienen dos copias de la misma mutación del gen IKBKAP en cada célula. Esta mutación puede alterar la forma en que se ensambla la información del gen IKBKAP para crear un modelo para la producción de la proteína IKAP. Como resultado de este error, se produce una cantidad reducida de proteína IKAP normal. Sin embargo, esta mutación se comporta de manera inconsistente. Algunas células producen cantidades casi normales de proteína, y otras células, en particular las cerebrales, tienen muy poca proteína. Las actividades críticas de las células cerebrales probablemente se ven alteradas por cantidades reducidas o por la ausencia de proteína IKAP, lo que provoca signos y síntomas de disautonomía familiar.
La insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA), también conocida como neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo IV (HSAN IV), se caracteriza por insensibilidad al dolor, anhidrosis (la incapacidad de sudar) y discapacidad intelectual. La capacidad de sentir todo el dolor (incluido el dolor visceral) está ausente, lo que provoca lesiones repetidas que incluyen: automutilación oral (morderse la lengua, los labios y la mucosa bucal); morderse las yemas de los dedos; hematomas, cicatrices e infección de la piel; múltiples fracturas óseas (muchas de las cuales no sanan adecuadamente); y dislocaciones articulares recurrentes que resultan en deformidad articular. El sentido del tacto, la vibración y la posición son normales. La anhidrosis predispone a episodios febriles recurrentes que a menudo son la manifestación inicial de CIPA. También se produce hipotermia en ambientes fríos. En la mayoría de los individuos afectados se observa discapacidad intelectual de diversos grados; La hiperactividad y la labilidad emocional son comunes.
La neuropatía sensorial hereditaria tipo IV (HSN4) es un trastorno genético poco común que se caracteriza por la pérdida de sensación (pérdida sensorial), especialmente en los pies y las piernas y, de forma menos grave, en las manos y los antebrazos. La pérdida sensorial se debe al funcionamiento anormal de pequeñas fibras nerviosas amielínicas y porciones de la médula espinal que controlan las respuestas al dolor y la temperatura, así como otros procesos corporales involuntarios o automáticos. La sudoración está casi completamente ausente en este trastorno. Suele haber discapacidad intelectual.
El tipo 4, insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA), es una afección autosómica recesiva y los bebés afectados presentan episodios de hipertermia no relacionados con la temperatura ambiental, anhidrosis e insensibilidad al dolor. La piel palmar está engrosada y es frecuente la presencia de articulaciones de Charcot. La NCV muestra que los potenciales de acción de los nervios motores y sensoriales son normales. La histopatología de la biopsia del nervio periférico revela la ausencia de pequeñas fibras amielínicas y las mitocondrias están anormalmente agrandadas.
Manejo de la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 4 :
Tratamiento de las manifestaciones: El tratamiento es de apoyo y lo mejor es que lo proporcionen especialistas en pediatría, ortopedia, odontología, oftalmología y dermatología. Para la anhidrosis: controlar la temperatura corporal ayuda a establecer medidas oportunas para prevenir/controlar la hipertermia o la hipotermia. Para la insensibilidad al dolor: Modifique tanto como sea razonable las actividades del niño para prevenir lesiones. La incapacidad de proporcionar una inmovilización adecuada como tratamiento para las lesiones ortopédicas a menudo retrasa la curación; Además, los aparatos ortopédicos y los procedimientos ortopédicos invasivos aumentan el riesgo de infección. Los métodos utilizados para prevenir lesiones en los labios, la mucosa bucal, la lengua y los dientes incluyen la extracción dental y/o el limado (alisado) de los bordes incisales afilados de los dientes y/o el uso de un protector bucal. El cuidado de la piel con humectantes puede ayudar a prevenir la hiperqueratosis palmar y plantar y el agrietamiento y el riesgo secundario de infección; La queratitis neurotrófica se trata mejor con atención de rutina para los ojos secos, prevención de la infección corneal y observación diaria de la superficie ocular. Se recomiendan intervenciones para los retrasos conductuales, del desarrollo y motores, así como apoyo educativo y social para niños y adolescentes en edad escolar.
Prevención de complicaciones secundarias: exámenes dentales periódicos y restricción de dulces para prevenir la caries dental; Tratamiento temprano de caries dental y enfermedad periodontal para prevenir la osteomielitis de la mandíbula. Durante y después de los procedimientos quirúrgicos, las posibles complicaciones que se deben identificar y tratar con prontitud incluyen hiper o hipotermia y sedación inadecuada, que pueden desencadenar movimientos inesperados y provocar lesiones secundarias.
La neuropatía sensorial y autónoma hereditaria tipo V (HSAN5) es una afección que afecta principalmente a las células nerviosas sensoriales (neuronas sensoriales), que transmiten información sobre sensaciones como el dolor, la temperatura y el tacto. Estas sensaciones se ven afectadas en personas con HSAN5.
Los signos y síntomas de HSAN5 aparecen temprano, generalmente al nacer o durante la infancia. Las personas con HSAN5 pierden la capacidad de sentir dolor, calor y frío. La percepción profunda del dolor, la sensación de dolor por lesiones en huesos, ligamentos o músculos, se ve especialmente afectada en personas con HSAN5. Debido a la incapacidad de sentir un dolor profundo, los individuos afectados sufren repetidas lesiones graves, como fracturas de huesos y lesiones en las articulaciones, que pasan desapercibidas. Los traumatismos repetidos pueden provocar una afección llamada articulaciones de Charcot, en la que se destruyen los huesos y el tejido que rodean las articulaciones.
El tipo 5, insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis parcial, [4] también se manifiesta con insensibilidad congénita al dolor y anhidrosis. Hay una ausencia selectiva de pequeñas fibras mielinizadas que lo diferencian del Tipo IV (CIPA).
Genes relacionados con la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 5 :
Las mutaciones en el gen NGF causan HSAN5. El gen NGF proporciona instrucciones para producir una proteína llamada factor de crecimiento nervioso beta (NGFβ) que es importante en el desarrollo y supervivencia de las células nerviosas (neuronas), incluidas las neuronas sensoriales. La proteína NGFβ funciona uniéndose (uniéndose) a sus receptores, que se encuentran en la superficie de las neuronas. La unión de la proteína NGFβ a su receptor transmite señales a la célula para que crezca, madure y asuma funciones especializadas (diferenciación). Esta unión también bloquea las señales en la célula que inician el proceso de autodestrucción (apoptosis). Además, la señalización de NGFβ desempeña un papel en la sensación de dolor. La mutación del gen NGF conduce a la producción de una proteína que no puede unirse al receptor y no transmite señales correctamente. Sin la señalización adecuada, las neuronas sensoriales mueren y la sensación de dolor se altera, lo que resulta en la incapacidad de las personas con HSAN5 para sentir dolor.
La neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 6 (HSAN6), también conocida como disautonomía familiar con contracturas, [5] es un trastorno autosómico recesivo grave caracterizado por hipotonía neonatal, dificultades respiratorias y de alimentación, falta de desarrollo psicomotor y anomalías autonómicas que incluyen función cardiovascular lábil. , falta de reflejos corneales que provocan cicatrices corneales, arreflexia y ausencia de respuesta de inflamación axonal después de la inyección intradérmica de histamina. [6]
Genes relacionados con la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 6:
Las mutaciones en el gen DST ( Distosina ) están asociadas a HSAN6. En dos estudios separados de familias con presentaciones de HSAN6, se encontró que el gen DST estaba mutado, en un caso con una mutación truncada y en el otro con una mutación sin sentido o sin sentido. En el último caso, los autores propusieron que las mutaciones truncantes homocigotas dan como resultado una forma grave de HSAN6, con defectos congénitos y letalidad temprana, mientras que la heterocigosidad para una mutación truncada o sin sentido mantiene suficiente expresión y función de distosina para permitir una vida normal, aunque con síntomas. de HSAN6. [6]
La DST participa en el mantenimiento de la integridad del citoesqueleto y los sistemas de transporte intracelular, cada uno de los cuales es fundamental para el funcionamiento normal de las neuronas particularmente largas que se encuentran en el sistema nervioso periférico. Se cree que esto altera el proceso de autofagia interna de la célula , en el que las proteínas tóxicas y otros desechos normales se capturan y transportan al centro celular para su reciclaje o destrucción. En las neuronas, los autofagosomas , se generan en los extremos de la neurona para transportar el material descartable, y luego son transportados hacia el centro. Con el sistema de transporte intracelular interrumpido por una mutación en la DST, los autofagosomas no pueden transportar los desechos, que se acumulan en los extremos de la neurona y provocan daños. [7]
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