La neurogenética estudia el papel de la genética en el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso . Considera las características neuronales como fenotipos (es decir, manifestaciones, mensurables o no, de la estructura genética de un individuo) y se basa principalmente en la observación de que los sistemas nerviosos de los individuos, incluso de aquellos que pertenecen a la misma especie , pueden no ser idéntico. Como su nombre lo indica, extrae aspectos tanto de los estudios de la neurociencia como de la genética, centrándose en particular en cómo el código genético que porta un organismo afecta sus rasgos expresados . Las mutaciones en esta secuencia genética pueden tener una amplia gama de efectos en la calidad de vida del individuo. Las enfermedades neurológicas, el comportamiento y la personalidad se estudian en el contexto de la neurogenética. El campo de la neurogenética surgió a mediados y finales del siglo XX con avances que siguieron de cerca a los avances realizados en la tecnología disponible. Actualmente, la neurogenética es el centro de muchas investigaciones que utilizan técnicas de vanguardia.
El campo de la neurogenética surgió de los avances logrados en la biología molecular, la genética y el deseo de comprender el vínculo entre los genes, el comportamiento, el cerebro y los trastornos y enfermedades neurológicas. El campo comenzó a expandirse en la década de 1960 gracias a las investigaciones de Seymour Benzer , considerado por algunos el padre de la neurogenética. [1]
Su trabajo pionero con Drosophila ayudó a dilucidar el vínculo entre los ritmos circadianos y los genes, lo que condujo a más investigaciones sobre otros rasgos de comportamiento. También comenzó a realizar investigaciones sobre neurodegeneración en moscas de la fruta en un intento de descubrir formas de suprimir las enfermedades neurológicas en humanos. Muchas de las técnicas que utilizó y las conclusiones que sacó impulsarían el campo hacia adelante. [2]
Los primeros análisis se basaron en la interpretación estadística a través de procesos como las puntuaciones de genealogías LOD (logaritmo de probabilidades) y otros métodos de observación, como los pares de hermanos afectados, que analizan el fenotipo y la configuración de la EII (identidad por descendencia). Muchos de los trastornos estudiados desde el principio, incluidos el Alzheimer , la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), siguen siendo el centro de muchas investigaciones hasta el día de hoy. [3] A finales de la década de 1980, nuevos avances en genética, como la tecnología del ADN recombinante y la genética inversa, permitieron un uso más amplio de los polimorfismos del ADN para probar el vínculo entre el ADN y los defectos genéticos. Este proceso a veces se denomina análisis de vinculación. [4] [5] En la década de 1990, la tecnología cada vez más avanzada había hecho que el análisis genético fuera más factible y disponible. Esta década vio un marcado aumento en la identificación del papel específico que desempeñaban los genes en relación con los trastornos neurológicos. Se lograron avances en, entre otros: síndrome de X frágil , Alzheimer, Parkinson , epilepsia y ELA. [6]
Si bien se ha identificado con precisión la base genética de enfermedades y trastornos simples, la genética detrás de trastornos neurológicos más complejos sigue siendo una fuente de investigación en curso. Nuevos avances, como los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), han puesto a nuestro alcance enormes recursos nuevos. Con esta nueva información se puede discernir más fácilmente la variabilidad genética dentro de la población humana y las enfermedades posiblemente relacionadas. [7] Las enfermedades neurodegenerativas son un subconjunto más común de trastornos neurológicos, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . Actualmente no existen tratamientos viables que realmente reviertan la progresión de las enfermedades neurodegenerativas; sin embargo, la neurogenética está surgiendo como un campo que podría generar una conexión causal. El descubrimiento de vínculos podría conducir a fármacos terapéuticos que podrían revertir la degeneración cerebral. [8]
Uno de los resultados más notables de nuevas investigaciones en neurogenética es un mayor conocimiento de los loci genéticos que muestran vínculos con enfermedades neurológicas. La siguiente tabla representa una muestra de ubicaciones genéticas específicas identificadas para desempeñar un papel en enfermedades neurológicas seleccionadas según la prevalencia en los Estados Unidos . [9] [10] [11] [12]
El logaritmo de probabilidades (LOD) es una técnica estadística que se utiliza para estimar la probabilidad de vinculación genética entre rasgos. LOD se utiliza a menudo junto con genealogías, mapas de la composición genética de una familia, para producir estimaciones más precisas. Un beneficio clave de esta técnica es su capacidad para brindar resultados confiables en muestras tanto grandes como pequeñas, lo cual es una marcada ventaja en la investigación de laboratorio. [14] [15]
El mapeo de loci de rasgos cuantitativos (QTL) es otro método estadístico utilizado para determinar las posiciones cromosómicas de un conjunto de genes responsables de un rasgo determinado. Al identificar marcadores genéticos específicos para los genes de interés en una cepa endogámica recombinante , se puede determinar la cantidad de interacción entre estos genes y su relación con el fenotipo observado mediante análisis estadísticos complejos. En un laboratorio de neurogenética, se observa el fenotipo de un organismo modelo evaluando la morfología de su cerebro a través de cortes finos. [16] El mapeo QTL también se puede realizar en humanos, aunque las morfologías cerebrales se examinan mediante imágenes por resonancia magnética nuclear (MRI) en lugar de cortes cerebrales. Los seres humanos plantean un mayor desafío para el análisis de QTL porque la población genética no puede controlarse tan cuidadosamente como la de una población recombinante endogámica, lo que puede dar lugar a fuentes de error estadístico. [17]
El ADN recombinante es un método importante de investigación en muchos campos, incluida la neurogenética. Se utiliza para realizar alteraciones en el genoma de un organismo, lo que generalmente hace que sobreexprese o subexprese un determinado gen de interés, o que exprese una forma mutada del mismo. Los resultados de estos experimentos pueden proporcionar información sobre el papel de ese gen en el cuerpo del organismo y su importancia en la supervivencia y la aptitud física. Luego, los huéspedes se examinan con la ayuda de un fármaco tóxico al que el marcador seleccionable es resistente. El uso de ADN recombinante es un ejemplo de genética inversa, donde los investigadores crean un genotipo mutante y analizan el fenotipo resultante. En genética directa , primero se identifica un organismo con un fenotipo particular y luego se analiza su genotipo. [18] [19]
Los organismos modelo son una herramienta importante en muchas áreas de investigación, incluido el campo de la neurogenética. Al estudiar criaturas con sistemas nerviosos más simples y genomas más pequeños, los científicos pueden comprender mejor sus procesos biológicos y aplicarlos a organismos más complejos, como los humanos. Debido a sus genomas de bajo mantenimiento y altamente mapeados, los ratones Drosophila , [20] y C. elegans [21] son muy comunes. El pez cebra [22] y los topillos de la pradera [23] también se han vuelto más comunes, especialmente en los ámbitos social y conductual de la neurogenética.
Además de examinar cómo las mutaciones genéticas afectan la estructura real del cerebro, los investigadores en neurogenética también examinan cómo estas mutaciones afectan la cognición y el comportamiento. Un método para examinar esto implica diseñar intencionalmente organismos modelo con mutaciones de ciertos genes de interés. Luego, estos animales están condicionados clásicamente para realizar ciertos tipos de tareas, como tirar de una palanca para obtener una recompensa. La velocidad de su aprendizaje, la retención de la conducta aprendida y otros factores se comparan luego con los resultados de organismos sanos para determinar qué tipo de efecto (si alguno) ha tenido la mutación en estos procesos superiores. Los resultados de esta investigación pueden ayudar a identificar genes que pueden estar asociados con condiciones que involucran deficiencias cognitivas y de aprendizaje. [24]
Muchos centros de investigación buscan voluntarios con determinadas afecciones o enfermedades para participar en estudios. Los organismos modelo, si bien son importantes, no pueden modelar completamente la complejidad del cuerpo humano, lo que convierte a los voluntarios en una parte clave para el progreso de la investigación. Además de recopilar información básica sobre el historial médico y el alcance de sus síntomas, se toman muestras de los participantes, incluida sangre, líquido cefalorraquídeo y/o tejido muscular. Luego, estas muestras de tejido se secuencian genéticamente y los genomas se agregan a las colecciones de bases de datos actuales. El crecimiento de estas bases de datos permitirá eventualmente a los investigadores comprender mejor los matices genéticos de estas enfermedades y acercar los tratamientos terapéuticos a la realidad. Las áreas de interés actuales en este campo tienen una amplia gama, que abarca desde el mantenimiento de los ritmos circadianos , la progresión de los trastornos neurodegenerativos, la persistencia de los trastornos periódicos y los efectos de la descomposición mitocondrial en el metabolismo. [25]
Estas bases de datos se utilizan en estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Ejemplos de fenotipos investigados por notables neurogenéticos GWAS incluyen:
Los avances en las técnicas de biología molecular y el proyecto del genoma de toda la especie han hecho posible mapear el genoma completo de un individuo. Si los factores genéticos o ambientales son los principales responsables de la personalidad de un individuo ha sido durante mucho tiempo un tema de debate. [28] [29] Gracias a los avances que se están realizando en el campo de la neurogenética, los investigadores han comenzado a abordar esta cuestión comenzando a mapear genes y correlacionarlos con diferentes rasgos de personalidad. [28] Hay poca o ninguna evidencia que sugiera que la presencia de un solo gen indique que un individuo expresará un estilo de comportamiento sobre otro; más bien, tener un gen específico podría hacer que uno esté más predispuesto a mostrar este tipo de comportamiento. Está empezando a quedar claro que la mayoría de los comportamientos influenciados genéticamente se deben a los efectos de muchas variantes dentro de muchos genes, además de otros factores reguladores neurológicos como los niveles de neurotransmisores. Debido al hecho de que muchas características de comportamiento se han conservado entre especies durante generaciones, los investigadores pueden utilizar sujetos animales como ratones y ratas, pero también moscas de la fruta, gusanos y peces cebra, [20] [21] para intentar determinar genes específicos. que se correlacionan con el comportamiento e intentan relacionarlos con genes humanos. [30]
Si bien es cierto que la variación entre especies puede parecer pronunciada, en su forma más básica comparten muchos rasgos de comportamiento similares que son necesarios para la supervivencia. Dichos rasgos incluyen el apareamiento, la agresión, la búsqueda de alimento, el comportamiento social y los patrones de sueño. Esta conservación del comportamiento entre especies ha llevado a los biólogos a plantear la hipótesis de que estos rasgos podrían tener causas y vías genéticas similares, si no iguales. Los estudios realizados sobre los genomas de una gran cantidad de organismos han revelado que muchos organismos tienen genes homólogos , lo que significa que parte del material genético se ha conservado entre especies. Si estos organismos compartieran un ancestro evolutivo común, entonces esto podría implicar que aspectos del comportamiento pueden heredarse de generaciones anteriores, prestando apoyo a las causas genéticas –a diferencia de las causas ambientales– del comportamiento. [29] Las variaciones en las personalidades y los rasgos de comportamiento observados entre individuos de la misma especie podrían explicarse por los diferentes niveles de expresión de estos genes y sus proteínas correspondientes. [30]
También se están realizando investigaciones sobre cómo los genes de un individuo pueden causar distintos niveles de agresión y control de la agresión [ cita necesaria ] .
En todo el reino animal se pueden observar diferentes estilos, tipos y niveles de agresión, lo que lleva a los científicos a creer que podría haber una contribución genética que haya conservado este rasgo de comportamiento en particular. [31] Para algunas especies, los diferentes niveles de agresión han mostrado de hecho una correlación directa con un mayor nivel de aptitud darwiniana . [32]
Se han realizado muchas investigaciones sobre los efectos de los genes y la formación del cerebro y del sistema nervioso central. Los siguientes enlaces wiki pueden resultar útiles:
Existen muchos genes y proteínas que contribuyen a la formación y desarrollo del sistema nervioso central, muchos de los cuales se pueden encontrar en los enlaces antes mencionados. De particular importancia son aquellos que codifican BMP , inhibidores de BMP y SHH . Cuando se expresan durante el desarrollo temprano, las BMP son responsables de la diferenciación de las células epidérmicas del ectodermo ventral . Los inhibidores de BMP, como NOG y CHRD , promueven la diferenciación de las células del ectodermo en tejido neural prospectivo en el lado dorsal. Si alguno de estos genes está regulado incorrectamente, entonces no se producirá una formación y diferenciación adecuadas. BMP también juega un papel muy importante en el patrón que ocurre después de la formación del tubo neural . Debido a la respuesta gradual que tienen las células del tubo neural a la señalización de BMP y Shh, estas vías compiten para determinar el destino de las células preneurales. BMP promueve la diferenciación dorsal de células preneurales en neuronas sensoriales y Shh promueve la diferenciación ventral en neuronas motoras . Hay muchos otros genes que ayudan a determinar el destino neuronal y el desarrollo adecuado, incluidos los genes codificantes RELN , SOX9 , WNT , Notch y Delta , HOX y varios genes codificadores de cadherina como CDH1 y CDH2 . [33]
Algunas investigaciones recientes han demostrado que el nivel de expresión genética cambia drásticamente en el cerebro en diferentes períodos del ciclo de vida. Por ejemplo, durante el desarrollo prenatal, la cantidad de ARNm en el cerebro (un indicador de la expresión genética) es excepcionalmente alta y cae a un nivel significativamente más bajo poco después del nacimiento. El único otro punto del ciclo de vida durante el cual la expresión es tan alta es durante el período de mediana edad a avanzada, entre los 50 y los 70 años de edad. Si bien el aumento de la expresión durante el período prenatal puede explicarse por el rápido crecimiento y formación del tejido cerebral, la razón detrás del aumento de la expresión en la vejez sigue siendo un tema de investigación en curso. [34]
La neurogenética es un campo que se está expandiendo y creciendo rápidamente. Las áreas de investigación actuales son muy diversas en sus enfoques. Un área se ocupa de los procesos moleculares y la función de ciertas proteínas, a menudo junto con la señalización celular y la liberación de neurotransmisores, el desarrollo y reparación celular o la plasticidad neuronal. Las áreas de investigación conductual y cognitiva continúan expandiéndose en un esfuerzo por identificar los factores genéticos contribuyentes. Como resultado de la expansión del campo de la neurogenética, ha surgido una mejor comprensión de los trastornos y fenotipos neurológicos específicos con correlación directa con las mutaciones genéticas . En trastornos graves como epilepsia , malformaciones cerebrales o retraso mental se ha identificado un solo gen o condición causante el 60% de las veces; sin embargo, cuanto más leve es la discapacidad intelectual, menor es la probabilidad de que se haya identificado una causa genética específica. El autismo, por ejemplo, sólo está relacionado con un gen mutado específico entre el 15 y el 20% de las veces, mientras que las formas más leves de discapacidad mental sólo se explican genéticamente en menos del 5% de las veces. Sin embargo, la investigación en neurogenética ha arrojado algunos resultados prometedores, ya que las mutaciones en loci genéticos específicos se han relacionado con fenotipos dañinos y sus trastornos resultantes. Por ejemplo, una mutación de cambio de marco o una mutación sin sentido en la ubicación del gen DCX causa un defecto de migración neuronal también conocido como lisencefalia . Otro ejemplo es el gen ROBO3 , donde una mutación altera la longitud del axón y afecta negativamente las conexiones neuronales. La parálisis de la mirada horizontal con escoliosis progresiva (HGPPS) acompaña a una mutación aquí. [35] Estos son sólo algunos ejemplos de lo que ha logrado la investigación actual en el campo de la neurogenética. [36]
{{cite journal}}: Citar diario requiere |journal=( ayuda ) ; Falta o está vacío |title=( ayuda )