El sesgo de mutación es un patrón en el que algún tipo de mutación ocurre con más frecuencia de lo esperado en condiciones de uniformidad. Los tipos se definen con mayor frecuencia por la naturaleza molecular del cambio mutacional, pero a veces se basan en efectos posteriores, por ejemplo, Ostrow, et al. [1]
El concepto de sesgo de mutación aparece en varios contextos científicos, más comúnmente en estudios moleculares de evolución, donde los sesgos de mutación pueden invocarse para explicar fenómenos tales como diferencias sistemáticas en el uso de codones o la composición del genoma entre especies. [2] Los loci de repetición corta en tándem (STR) utilizados en la identificación forense pueden mostrar patrones sesgados de ganancia y pérdida de repeticiones. [3] En la investigación del cáncer, algunos tipos de tumores tienen firmas mutacionales distintivas que reflejan diferencias en las contribuciones de las vías mutacionales. Las firmas mutacionales han demostrado ser útiles tanto en la detección como en el tratamiento.
Estudios recientes sobre la aparición de resistencia a los antimicrobianos y a los fármacos contra el cáncer muestran que los sesgos de mutación son un determinante importante de la prevalencia de diferentes tipos de cepas o tumores resistentes. [4] [5] Por lo tanto, el conocimiento del sesgo de mutación se puede utilizar para diseñar terapias más resistentes a la evolución. [4]
Cuando se invoca el sesgo de mutación como posible causa de algún patrón en la evolución, generalmente se trata de una aplicación de la teoría de los sesgos de llegada , y las hipótesis alternativas pueden incluir la selección, la conversión genética sesgada y factores demográficos.
En el pasado, debido a la dificultad técnica de detectar mutaciones raras, la mayoría de los intentos de caracterizar el espectro de mutaciones se basaban en sistemas de genes reporteros o en patrones de cambio presuntamente neutrales en pseudogenes. Más recientemente, se ha intentado utilizar el método MA (acumulación de mutaciones) y la secuenciación de alto rendimiento (p. ej., [6] ).
Los defensores del mutacionismo de la síntesis evolutiva extendida citan casos de sesgo de mutación , que han argumentado que el sesgo de mutación es un principio evolutivo completamente nuevo. Este punto de vista ha sido criticado por Erik Svensson. [7] Una revisión de 2019 de Svensson y David Berger concluyó que "encontramos poco respaldo para el sesgo de mutación como una fuerza independiente en la evolución adaptativa, aunque puede interactuar con la selección en condiciones de tamaño poblacional pequeño y cuando la variación genética actual es limitada, totalmente consistente con la teoría evolutiva estándar". [8] En contraste con Svensson y Berger, una revisión de 2023 de Arlin Stoltzfus y colegas concluyó que hay evidencia empírica sólida y argumentos teóricos de que el sesgo de mutación tiene efectos predecibles en los cambios genéticos fijados en la adaptación. [9]
Los nucleótidos canónicos del ADN incluyen 2 purinas (A y G) y 2 pirimidinas (T y C). En la literatura sobre evolución molecular , el término transición se utiliza para los cambios de nucleótidos dentro de una clase química, y transversión para los cambios de una clase química a otra. Cada nucleótido está sujeto a una transición (p. ej., de T a C) y 2 transversiones (p. ej., de T a A o de T a G).
Debido a que un sitio (o una secuencia) está sujeto al doble de transversiones que transversiones, la tasa total de transversiones para una secuencia puede ser mayor incluso cuando la tasa de transiciones es mayor en una base por camino. En la literatura de evolución molecular, el sesgo de tasa por camino se denota típicamente por κ (kappa), de modo que, si la tasa de cada transversión es u , la tasa de cada transición es κu . Entonces, la relación de tasa agregada (transiciones a transversiones) es R = (1 * κu) / (2 * u) = κ / 2 . Por ejemplo, en levadura, κ ~ 1.2 , [10] por lo tanto el sesgo agregado es R = 1.2 / 2 = 0.6 , mientras que en E. coli, κ ~ 4 de modo que R ~ 2 .
En una variedad de organismos, las mutaciones de transición ocurren con una frecuencia mucho mayor de lo esperado bajo uniformidad. [11] El sesgo en los virus animales es a veces mucho más extremo, por ejemplo, 31 de 34 mutaciones de nucleótidos en un estudio reciente sobre el VIH fueron transiciones. [12] Como se señaló anteriormente, el sesgo hacia las transiciones es débil en la levadura y parece estar ausente en el saltamontes Podisma pedestris . [13]
El sesgo de mutación masculina también se denomina "evolución impulsada por los hombres". La tasa de mutaciones de la línea germinal masculina es generalmente mayor que en las hembras. [14] El fenómeno del sesgo de mutación masculina se ha observado en muchas especies. [15]
En 1935, el científico británico-indio JBS Haldane descubrió que en la hemofilia, el trastorno de la coagulación sanguínea originado en los cromosomas X se debe a la mutación de la línea germinal paterna. [16] Luego propuso la hipótesis de que la línea germinal masculina contribuye desmesuradamente a más mutaciones en las generaciones sucesivas que la mutación de la línea germinal femenina . [17]
En 1987, Takashi Miyata et al. diseñaron un enfoque para probar la hipótesis de Haldane. [18] Si α es la relación entre la tasa de mutación masculina y la tasa de mutación femenina, Y y X se denotan como la tasa de mutación de secuencia ligada a Y y X, incluye que la relación entre la tasa de mutación de secuencia ligada a Y y la tasa de mutación de secuencia ligada a X es:
La relación media Y/X es de 2,25 en los primates superiores. [19] Mediante el uso de la ecuación, podríamos estimar la relación de las tasas de mutación de machos a hembras α ≈ 6. En algunos organismos con un tiempo generacional más corto que los humanos, la tasa de mutación en los machos también es mayor que en las hembras, porque sus divisiones celulares en los machos no suelen ser tan grandes. La relación del número de divisiones de células germinales de una generación a la siguiente en machos y hembras es menor que en los humanos. [20] [21] [22]
También hay otras hipótesis que quieren explicar el sesgo de mutación masculino. Creen que puede ser causado por la tasa de mutación en la secuencia ligada al Y más alta que la tasa de mutación de la secuencia ligada al X. El genoma de la línea germinal masculina está muy metilado y es más propenso a mutar que las hembras. Los cromosomas X experimentan más mutaciones de selección purificadora en los cromosomas hemicigotos. [23] Para probar esta hipótesis, las personas usan pájaros para estudiar su tasa de mutación. [24] [25] Al contrario de los humanos, los machos de las aves son homogametos (WW) y las hembras son heterogametos (WZ). Encontraron que la proporción de machos a hembras de aves en las tasas de mutación varía de 4 a 7. [26] También demostraron que el sesgo de mutación es principalmente el resultado de más mutaciones de la línea germinal masculina que de la femenina.
Una mutación es una variación hereditaria en la información genética de una región corta de secuencias de ADN. Las mutaciones se pueden clasificar en mutaciones dependientes de la replicación y mutaciones independientes de la replicación. Por lo tanto, existen dos tipos de mecanismos de mutación para explicar el fenómeno del sesgo de mutación masculino.
El número de divisiones de células germinales en las mujeres es constante y mucho menor que en los hombres. En las mujeres, la mayoría de los ovocitos primarios se forman al nacer. El número de divisiones celulares que se producen en la producción de un óvulo maduro es constante. En los hombres, se requieren más divisiones celulares durante el proceso de espermatogénesis . No solo eso, el ciclo de espermatogénesis nunca termina. Las espermatogonias continuarán dividiéndose durante toda la vida productiva del hombre. El número de divisiones de células germinales masculinas en la producción no solo es mayor que el de divisiones de células germinales femeninas, sino que también aumenta a medida que aumenta la edad del hombre. [27]
Se podría esperar que la tasa de mutación masculina fuera similar a la tasa de divisiones de células germinales masculinas, pero sólo unas pocas especies se ajustan a la estimación de la tasa de mutación masculina. [22] Incluso en estas especies, la relación de la tasa de mutación masculina con la femenina es menor que la relación de la masculina con la femenina en el número de divisiones de células germinales. [28]
Las estimaciones sesgadas de la relación de la tasa de mutación de macho a hembra introducen otro mecanismo importante que influye en gran medida en el sesgo de mutación masculina. Las mutaciones en los sitios CpG dan como resultado una transición de C a T. [29] Estas sustituciones de nucleótidos de C a T ocurren entre 10 y 50 veces más rápido que en los sitios en reposo en las secuencias de ADN, especialmente probablemente aparecieron en las líneas germinales masculina y femenina. [30] La mutación CpG apenas expresa sesgos sexuales debido a la independencia de la replicación, y reduce efectivamente la relación de la tasa de mutación de macho a hembra. [31] Además, las mutaciones dependientes del vecino también pueden causar sesgos en la tasa de mutación, y pueden no tener relevancia para la replicación del ADN. Por ejemplo, si las mutaciones originadas por el efecto de mutágenos muestran un sesgo de mutación masculina débil, como la exposición a la luz ultravioleta. [32]
Un sesgo GC-AT es un sesgo con un efecto neto sobre el contenido de GC. Por ejemplo, si los sitios G y C son simplemente más mutables que los sitios A y T, en igualdad de condiciones, esto daría como resultado una presión neta descendente sobre el contenido de GC. Los estudios de acumulación de mutaciones indican un fuerte sesgo de múltiples veces hacia AT en las mitocondrias de D. melanogaster [ 33] y un sesgo más modesto de 2 veces hacia AT en levadura [10] .
Una idea común en la literatura sobre evolución molecular es que el uso de codones y la composición del genoma reflejan los efectos del sesgo de mutación; por ejemplo, el uso de codones se ha tratado con un modelo de mutación-selección-deriva que combina sesgos de mutación, selección de codones preferidos para la traducción y deriva. En la medida en que prevalece el sesgo de mutación bajo este modelo, el sesgo de mutación hacia GC es responsable de genomas con alto contenido de GC, y de la misma manera, el sesgo opuesto es responsable de genomas con bajo contenido de GC. [34]
A partir de la década de 1990, se hizo evidente que la conversión de genes sesgada por GC era un factor importante (anteriormente imprevisto) que afectaba el contenido de GC en organismos diploides como los mamíferos. [35]
De manera similar, aunque puede ser que la composición del genoma bacteriano refleje fuertemente los sesgos de GC y AT, no se ha demostrado que existan los sesgos mutacionales propuestos. De hecho, Hershberg y Petrov sugieren que la mutación en la mayoría de los genomas bacterianos está sesgada hacia AT, incluso cuando el genoma no es rico en AT. [2]
El concepto de sesgo de mutación, tal como se definió anteriormente, no implica previsión, diseño o incluso una tendencia especialmente desarrollada; por ejemplo, el sesgo puede surgir simplemente como un efecto secundario de los procesos de reparación del ADN. Actualmente no existe una terminología establecida para los sistemas generadores de mutaciones que tienden a producir mutaciones útiles. El término "mutación dirigida" o mutación adaptativa se utiliza a veces con la implicación de un proceso de mutación que detecta y responde a las condiciones directamente. Cuando el sentido es simplemente que el sistema de mutación está ajustado para mejorar la producción de mutaciones útiles en determinadas condiciones, se ha sugerido la terminología de "estrategias de mutación" [38] o " ingeniería genética natural " [39] , pero estos términos no se utilizan ampliamente. Como se argumenta en el cap. 5 de Stoltzfus 2021, [40] varios mecanismos de mutación en microbios patógenos, por ejemplo, mecanismos de variación de fase y variación antigénica , parecen haber evolucionado para mejorar la supervivencia del linaje, y estos mecanismos se describen rutinariamente como estrategias o adaptaciones en la literatura sobre genética microbiana, como por ejemplo por Foley 2015. [41]
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