La proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos ( MRP1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ABCC1 . [5] [6]
La proteína codificada por este gen es miembro de la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) . Las proteínas ABC transportan varias moléculas a través de membranas extra e intracelulares. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Este transportador completo es miembro de la subfamilia MRP que está involucrada en la resistencia a múltiples fármacos. Esta proteína funciona como un transportador de aniones orgánicos multiespecífico, con glutatión oxidado, leucotrienos cisteinílicos y aflatoxina B1 activada como sustratos. Esta proteína también transporta glucurónidos y conjugados de sulfato de hormonas esteroides y sales biliares. El empalme alternativo por deleción de exones da como resultado varias variantes de empalme, pero mantiene el marco de lectura abierto original en todas las formas. [7]
ABCC1 es una proteína de 190 kDa que contiene dos dominios que atraviesan la membrana de naturaleza hidrofóbica y dos dominios de unión de nucleótidos. [8] Cada dominio que atraviesa la membrana está formado por seis hélices α. Además, la proteína también contiene un tercer dominio que atraviesa la membrana que la distingue de otros transportadores dentro de la familia de transportadores de casetes de unión de ATP. [8] Los dos dominios de unión de nucleótidos tienen una asimetría funcional que desempeña un papel importante en la capacidad del ATP para impulsar el transportador. El primer dominio de unión de nucleótidos, que se delega en NBD1, es responsable de la fuerte atracción del ATP hacia el transportador. El segundo dominio de unión de nucleótidos, NBD2, es el dominio responsable de la hidrólisis del ATP. Esta asimetría es específica de la subfamilia C de transportadores ABC y generalmente no se encuentra en otros transportadores. [9] ABCC1 es un gen altamente conservado con polimorfismos que ocurren en frecuencias muy bajas de menos del cinco por ciento. Los polimorfismos de este gen se encuentran generalmente en forma de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). [10] Las mayores diferencias étnicas en los polimorfismos dentro del ABCC1 se encuentran entre las poblaciones caucásicas y asiáticas. Hay múltiples ejemplos de polimorfismos de un solo nucleótido que son compartidos entre las poblaciones asiáticas pero que no se encuentran en las poblaciones caucásicas y viceversa. [10]
El gen ABCC1 , que codifica la proteína ABCC1, se encuentra en el cromosoma 16 dentro del núcleo. La proteína reside intracelularmente en el lado basolateral de la membrana plasmática, lo que la diferencia de otros transportadores de casetes de unión a ATP que se encuentran en el lado apical de la membrana. [10] Si bien ABCC1 se encuentra generalmente en la mayoría de los tejidos de los seres humanos, es particularmente frecuente en los pulmones, el bazo, los testículos, los riñones, la placenta, la tiroides, la vejiga y las glándulas suprarrenales. También se encuentra en las células del endotelio de la barrera hematoencefálica. [10]
Se ha demostrado que ciertos polimorfismos del gen ABCC1 están relacionados con una mayor susceptibilidad a ciertos tipos de cáncer. Se ha demostrado que un polimorfismo G2168A y los polimorfismos encontrados en la región 3'-UTR del gen tienen una conexión con una mayor susceptibilidad al cáncer de pulmón, especialmente en poblaciones chinas. Los portadores del polimorfismo G2168A contraen cáncer de pulmón a una tasa casi cuatro veces mayor que aquellos individuos que no tienen la mutación en el gen. [10] Los polimorfismos dentro del gen ABCC1 también tienden a tener un efecto sustancial en la gravedad de una enfermedad. Ejemplos de estas enfermedades incluyen fibrosis quística (FQ) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En referencia a la fibrosis quística, los individuos con un polimorfismo G-260C en el área 5'-UTR del gen ABCC1 tendían a tener un caso mucho más grave de fibrosis quística que los individuos con el gen de tipo salvaje. [10] Las personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica se vieron afectadas por dos polimorfismos en el gen ABCC1 . Si una persona tenía un polimorfismo 3'-UTR T866A, generalmente tenía un caso menos grave de EPOC marcado por una menor inflamación en las vías respiratorias. Por otro lado, una persona con un polimorfismo 3'-UTR G3361A generalmente tenía un caso más grave de EPOC que estaba acompañado de una mayor cantidad de inflamación en las vías respiratorias. [10]
La proteína transportadora de ATP ABCC1 ha recibido atención en la última década debido a su posible conexión con la enfermedad de Alzheimer . Uno de los signos más destacados de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de proteínas β-amiloide en el cerebro. A medida que estas proteínas se acumulan, comienzan a formar placas que interfieren con la señalización entre las células del sistema nervioso que se encuentran dentro del cerebro. Debido a su presencia en el plexo coroideo y la barrera hematoencefálica y su capacidad para transportar múltiples tipos de moléculas fuera de las células, ABCC1 ha sido un punto de interés en muchos estudios sobre la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que la proteína transportadora disminuye la acumulación de β-amiloide en casi un 80 por ciento cuando se activa, lo que lleva a los investigadores a realizar más investigaciones sobre su uso en futuros tratamientos del Alzheimer y otros trastornos neurológicos. [11]
ABCC1 desempeña un papel en la resistencia a múltiples fármacos de las células tumorales cancerosas debido a su capacidad para transportar muchos fármacos quimioterapéuticos fuera de las células. La proteína transportadora ABCC1 es especialmente frecuente en el neuroblastoma y en las células cancerosas que se encuentran en el pulmón, la mama y la próstata. En el carcinoma de pulmón de células no pequeñas y el carcinoma de pulmón de células pequeñas, una mayor expresión de ABCC1 fue indicativa de una respuesta reducida a los fármacos quimioterapéuticos y una menor tasa de supervivencia. [12] Se encontraron resultados similares en el cáncer de mama en etapa temprana, donde la mayor expresión del gen transportador se correlacionó con tiempos más cortos hasta que se produjo una recaída y menores tasas de supervivencia. [12] En el cáncer de próstata, se encontró que la expresión de ABCC1 aumentaba con la etapa de la enfermedad, al tiempo que permitía la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos. [12]
Debido a su importante papel en el transporte de moléculas de aniones orgánicos y su reciente asociación con múltiples enfermedades, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), la proteína ABCC1 se ha convertido en un objetivo potencial para los fármacos. En ratones knock out ABBC1 , la depuración de β-amiloide es mucho menor que en ratones de tipo salvaje que expresaban el gen. Además, en modelos de ratón de EA, el tratamiento con tietilperazina , un fármaco que activa ABBC1, aumenta la depuración de β-amiloide y disminuye la cantidad de β-amiloide que se encuentra en los cerebros. [13]
También se ha demostrado que la hierba de San Juan , una sustancia que contiene la sustancia química hiperforina, tiene un efecto positivo en los niveles de actividad de ABCC1. En un estudio de los efectos de la hierba de San Juan en ratones APP-tg, un extracto de hierba de San Juan que contenía niveles reducidos de hiperforina aumentó la actividad de ABCC1 en un 70 por ciento y provocó una disminución de las cantidades de β-amiloide en el cerebro y un aumento de la función cognitiva en los ratones. [14]
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .