Un morfógeno es una sustancia cuya distribución no uniforme rige el patrón de desarrollo de los tejidos en el proceso de morfogénesis o formación de patrones , uno de los procesos centrales de la biología del desarrollo , que establece las posiciones de los diversos tipos de células especializadas dentro de un tejido. Más específicamente, un morfógeno es una molécula de señalización que actúa directamente sobre las células para producir respuestas celulares específicas según su concentración local.
Por lo general, los morfógenos son producidos por células madre y se difunden a través de los tejidos circundantes en un embrión durante el desarrollo temprano, de modo que se establecen gradientes de concentración. Estos gradientes impulsan el proceso de diferenciación de células madre no especializadas en diferentes tipos de células, formando finalmente todos los tejidos y órganos del cuerpo. El control de la morfogénesis es un elemento central en la biología del desarrollo evolutivo (evo-devo).
El término fue acuñado por Alan Turing en el artículo " La base química de la morfogénesis ", donde predijo un mecanismo químico para la formación de patrones biológicos , [1] décadas antes de que se demostrara la formación de tales patrones. [2]
El concepto de morfógeno tiene una larga historia en la biología del desarrollo, que se remonta al trabajo del genetista pionero de la Drosophila (mosca de la fruta) , Thomas Hunt Morgan , a principios del siglo XX. Lewis Wolpert refinó el concepto de morfógeno en la década de 1960 con el modelo de la bandera francesa , que describía cómo un morfógeno podía subdividir un tejido en dominios de expresión génica diana diferentes (correspondientes a los colores de la bandera francesa). Este modelo fue defendido por el principal biólogo de la Drosophila , Peter Lawrence . Christiane Nüsslein-Volhard fue la primera en identificar un morfógeno, Bicoid , uno de los factores de transcripción presentes en un gradiente en el embrión sincitial de la Drosophila . Recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina de 1995 por su trabajo explicando la embriología morfogénica de la mosca de la fruta común. [3] [4] [5] [6] Los grupos dirigidos por Gary Struhl y Stephen Cohen demostraron luego que una proteína de señalización secretada, decapentaplegic (el homólogo de Drosophila del factor de crecimiento transformante beta ), actuaba como un morfógeno durante las últimas etapas del desarrollo de Drosophila .
Durante el desarrollo temprano, los gradientes de morfógeno dan lugar a la diferenciación de tipos celulares específicos en un orden espacial distinto. El morfógeno proporciona información espacial al formar un gradiente de concentración que subdivide un campo de células al inducir o mantener la expresión de diferentes genes diana en distintos umbrales de concentración. Así, las células alejadas de la fuente del morfógeno recibirán niveles bajos de morfógeno y expresarán solo genes diana de umbral bajo . Por el contrario, las células cercanas a la fuente del morfógeno recibirán niveles altos de morfógeno y expresarán genes diana tanto de umbral bajo como de umbral alto. Los distintos tipos de células emergen como consecuencia de la diferente combinación de expresión de genes diana. De esta manera, el campo de células se subdivide en diferentes tipos según su posición relativa a la fuente del morfógeno. Se supone que este modelo es un mecanismo general por el cual se puede generar diversidad de tipos celulares en el desarrollo embrionario de los animales.
Algunos de los morfógenos más antiguos y mejor estudiados son factores de transcripción que se difunden dentro de los embriones tempranos de Drosophila melanogaster (mosca de la fruta). Sin embargo, la mayoría de los morfógenos son proteínas secretadas que envían señales entre células .
Un morfógeno se propaga desde una fuente localizada y forma un gradiente de concentración a través de un tejido en desarrollo. [7] En biología del desarrollo, el término "morfógeno" se utiliza rigurosamente para referirse a una molécula de señalización que actúa directamente sobre las células (no a través de una inducción en serie) para producir respuestas celulares específicas que dependen de la concentración de morfógeno. Esta definición se refiere al mecanismo, no a ninguna fórmula química específica, por lo que compuestos simples como el ácido retinoico (el metabolito activo del retinol o la vitamina A ) también pueden actuar como morfógenos. El modelo no es universalmente aceptado debido a problemas específicos con el establecimiento de un gradiente en el tejido descrito en el modelo de la bandera francesa [8] y el trabajo posterior que muestra que el gradiente de morfógeno del embrión de Drosophila es más complejo de lo que indicaría el modelo de gradiente simple. [9]
Los morfógenos mamíferos propuestos incluyen ácido retinoico , sonic hedgehog ( SHH ), factor de crecimiento transformante beta ( TGF-β )/proteína morfogénica ósea ( BMP ) y Wnt / beta-catenina . [10] [11] Los morfógenos en Drosophila incluyen decapentaplegic y hedgehog . [10]
Durante el desarrollo, el ácido retinoico , un metabolito de la vitamina A , se utiliza para estimular el crecimiento del extremo posterior del organismo. [12] El ácido retinoico se une a los receptores de ácido retinoico que actúan como factores de transcripción para regular la expresión de los genes Hox . La exposición de los embriones a retinoides exógenos, especialmente en el primer trimestre, da lugar a defectos de nacimiento. [11]
Los miembros de la familia TGF-β están involucrados en la formación de patrones dorsoventrales y de algunos órganos. La unión de TGF-β a los receptores TGF beta de tipo II recluta receptores de tipo I, lo que hace que estos últimos se transfosforilen. Los receptores de tipo I activan las proteínas Smad , que a su vez actúan como factores de transcripción que regulan la transcripción génica. [11]
Los morfógenos Sonic hedgehog (SHH) son esenciales para la formación de patrones temprana en el embrión en desarrollo. Los SHH se unen al receptor Patched que, en ausencia de SHH, inhibe al receptor Smoothened . El smoothened activado, a su vez, hace que Gli1 , Gli2 y Gli3 se transloquen al núcleo, donde activan genes diana como PTCH1 y Engrailed . [11]
La Drosophila melanogaster tiene un sistema de desarrollo inusual, en el que las primeras trece divisiones celulares del embrión ocurren dentro de un sincitio antes de la celularización. Esencialmente, el embrión sigue siendo una sola célula con más de 8000 núcleos espaciados uniformemente cerca de la membrana hasta la decimocuarta división celular, cuando las membranas independientes se abren paso entre los núcleos, separándolos en células independientes. Como resultado, en los embriones de mosca, los factores de transcripción como Bicoid o Hunchback pueden actuar como morfógenos porque pueden difundirse libremente entre los núcleos para producir gradientes suaves de concentración sin depender de mecanismos de señalización intercelular especializados. Aunque hay alguna evidencia de que los factores de transcripción homeobox similares a estos pueden pasar directamente a través de las membranas celulares, [13] no se cree que este mecanismo contribuya en gran medida a la morfogénesis ensistemas celularizados [ aclaración necesaria ] .
En la mayoría de los sistemas de desarrollo, como los embriones humanos o el desarrollo posterior de Drosophila , los sincitios aparecen sólo en raras ocasiones (como en el músculo esquelético) y los morfógenos son generalmente proteínas de señalización secretadas. Estas proteínas se unen a los dominios extracelulares de las proteínas receptoras transmembrana , que utilizan un elaborado proceso de transducción de señales para comunicar el nivel de morfógeno al núcleo. Los objetivos nucleares de las vías de transducción de señales suelen ser factores de transcripción, cuya actividad se regula de una manera que refleja el nivel de morfógeno recibido en la superficie celular. Por tanto, los morfógenos secretados actúan para generar gradientes de actividad de factores de transcripción como los que se generan en el embrión sincitial de Drosophila .
Los genes diana discretos responden a diferentes umbrales de actividad morfógena. La expresión de los genes diana está controlada por segmentos de ADN llamados " potenciadores " a los que se unen directamente los factores de transcripción . Una vez unidos, el factor de transcripción estimula o inhibe la transcripción del gen y, por lo tanto, controla el nivel de expresión del producto génico (normalmente una proteína). Los genes diana de "umbral bajo" requieren solo niveles bajos de actividad morfógena para ser regulados y presentan potenciadores que contienen muchos sitios de unión de alta afinidad para el factor de transcripción. Los genes diana de "umbral alto" tienen relativamente menos sitios de unión o sitios de unión de baja afinidad que requieren niveles mucho mayores de actividad del factor de transcripción para ser regulados.
El mecanismo general por el que funciona el modelo morfógeno puede explicar la subdivisión de los tejidos en patrones de distintos tipos de células, suponiendo que es posible crear y mantener un gradiente. Sin embargo, el modelo morfógeno se invoca a menudo para actividades adicionales, como controlar el crecimiento del tejido u orientar la polaridad de las células dentro de él (por ejemplo, los pelos de su antebrazo apuntan en una dirección), que no se pueden explicar mediante el modelo.
El papel organizador que desempeñan los morfógenos durante el desarrollo animal fue reconocido en 2014 en la denominación de un nuevo género de escarabajos, Morphogenia . La especie tipo, Morphogenia struhli , recibió el nombre en honor a Gary Struhl, el biólogo del desarrollo estadounidense que fue fundamental en la demostración de que los genes decapentapléjicos y sin alas codifican proteínas que funcionan como morfógenos durante el desarrollo de Drosophila . [14]