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Mixopironina

Las mixopironinas ( Myx ) son un grupo de antibióticos alfa- pirona , que son inhibidores de la ARN polimerasa bacteriana (RNAP). [1] [2] Se dirigen al interruptor 1 y al interruptor 2 de la "región de interruptor" de la ARN polimerasa. [3] Las rifamicinas y la fidaxomicina también se dirigen a la ARN polimerasa, pero se dirigen a diferentes sitios en la ARN polimerasa. Las mixopironinas no tienen resistencia cruzada con ningún otro fármaco, por lo que las mixopironinas pueden ser útiles para abordar el creciente problema de la resistencia a los fármacos en la tuberculosis. [4] También pueden ser útiles en el tratamiento de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Están en desarrollo preclínico y aún no han comenzado los ensayos clínicos .

La mixopironina fue aislada por primera vez en 1983 a partir de una bacteria del suelo por Werner Kohl y Herbert Irschik en el Centro Helmholtz para la Investigación de Infecciones (antiguo GBF). [1] La primera síntesis total de mixopironina fue descrita en 1998 por James S. Panek y sus colaboradores. [5]

El objetivo, el mecanismo de acción y la estructura del complejo de ARN polimerasa con mixopironina fueron informados por primera vez en 2008 por Richard H. Ebright y sus colaboradores. [6] [7] Se han sintetizado análogos sintéticos de las mixopironinas naturales en Anadys Pharmaceuticals y en la Universidad Rutgers. [8] [9]

Terence I. Moy y sus colaboradores de Cubist Pharmaceuticals han afirmado que, basándose en la alta tasa de resistencia y la alta unión a proteínas séricas (comparable a las rifamicinas y la lipiarmicina), el producto natural no modificado mixopironina B no es un punto de partida viable para el desarrollo de antibióticos. [10]

Estructuras químicas de la mixopironina A (izquierda) y la mixopironina B (derecha)

Referencias

  1. ^ ab Kohl, Werner; Irschik, H.; Reichenbach, H.; Höhle, G., Myxopyronin A und B - zwei neue Antibiotika aus Myxococcus fulvus Stamm Mx f50 , vol. 1983, págs. 1656-1667
  2. ^ Irschik, Herbert; Gerth, K.; Höfle, G.; Kohl, W.; Reichenbach, H. (1983), "Las mixopironinas, nuevos inhibidores de la síntesis de ARN bacteriano de Myxococcus fulvus (Myxobacterales)", The Journal of Antibiotics , 36 (12): 1651–1658, doi : 10.7164/antibiotics.36.1651 , PMID  6420386
  3. ^ Jayanta Mukhopadhyay; Kalyan Das; Sajida Ismail; David Koppstein; Minyoung Jang; Brian Hudson; Stefan Sarafianos; Steven Tuske; Jay Patel; Rolf Jansen; Herbert Irschik; Eddy Arnold; Richard H. Ebright (octubre de 2008), "La "región de conmutación" de la ARN polimerasa es un objetivo para los inhibidores", Cell , 135 (2): 295–307, doi :10.1016/j.cell.2008.09.033, PMC 2580802 , PMID  18957204 
  4. ^ Blue, Laura (17 de octubre de 2008), "Una nueva clase de antibióticos podría ofrecer esperanza contra la tuberculosis", Time , archivado desde el original el 18 de octubre de 2008
  5. ^ Panek, James; Schaus, Jennifer V.; Lam, Kelvin; Palfreyman, Michael G.; Wuonola, Mark; Gustafson, Gary; Panek, James S. (1998), "Síntesis total y evaluación antibacteriana preliminar de los inhibidores de la ARN polimerasa (±)-mixopironina A y B", The Journal of Organic Chemistry , 63 (7): 2401–6, doi :10.1021/jo9721610
  6. ^ Mary X. Ho; Brian P. Hudson; Kalyan Das; Eddy Arnold; Richard H. Ebright (diciembre de 2009), "Estructuras de complejos ARN polimerasa-antibiótico", Current Opinion in Structural Biology , 19 (6): 715–723, doi :10.1016/j.sbi.2009.10.010, PMC 2950656 , PMID  19926275 
  7. ^ Srivastava A, Talaue M, Liu S, Degen D, Ebright RY, Sineva E, Chakraborty A, Druzhinin SY, Chatterjee S, Mukhopadhyay J, Ebright YW, Zozula A, Shen J, Sengupta S, Niedfeldt RR, Xin C, Kaneko T, Irschik H, Jansen R, Donadio S, Connell N, Ebright RH (agosto 2011), "Nuevo objetivo para la inhibición de la ARN polimerasa bacteriana: 'región de cambio'", Curr Opin Microbiol , 14 (5): 532–43, doi :10.1016/j.mib.2011.07.030, PMC  3196380 , PMID  21862392
  8. ^ Doundoulakis, Thomas; Xiang, Alan X.; Lira, Ricardo; Agrios, Konstantinos A.; Webber, Stephen E.; Sisson, Wes; Aust, Robert M.; Shah, Amit M.; Showalter, Richard E.; Appleman, James R.; Simonsen, Klaus B. (2004). "Análogos de mixopironina B como inhibidores de la ARN polimerasa, síntesis y evaluación biológica". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 14 (22): 5667–5672. doi :10.1016/j.bmcl.2004.08.045. PMID  15482944.
  9. ^ Lira, Ricardo; Xiang, Alan X.; Doundoulakis, Thomas; Biller, William T.; Agrios, Konstantinos A.; Simonsen, Klaus B.; Webber, Stephen E.; Sisson, Wes; Aust, Robert M.; Shah, Amit M.; Showalter, Richard E.; Banh, Virginia N.; Steffy, Kevin R.; Appleman, James R. (2007). "Síntesis de nuevos análogos de mixopironina B como inhibidores potenciales de la ARN polimerasa bacteriana". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 17 (24): 6797–6800. doi :10.1016/j.bmcl.2007.10.017. PMID  17980587.
  10. ^ Terence I. Moy; Anu Daniel; Crystal Hardy; Andrew Jackson; Owen Rehrauer; You Seok Hwang; Dong Zou; Kien Nguyen; Jared A. Silverman; Qingyi Li; Christopher Murphy (2011), "Evaluación de la actividad del inhibidor de la ARN polimerasa mixopironina B contra Staphylococcus aureus", FEMS Microbiology Letters , 319 (2): 176–179, doi :10.1111/j.1574-6968.2011.02282.x, PMID  21477256